Um novo estudo revela que vários medicamentos para o tratamento de cânceres hematológicos são menos eficazes do que o esperado na inibição de uma enzima especial. Os pesquisadores também identificaram novos compostos principais que podem melhorar os tratamentos existentes e abrir caminho para novos medicamentos contra o diabetes e a obesidade.

Quase todos os tratamentos médicos são baseados em drogas que inibem a atividade das proteínas no corpo, deixando-os incapazes de contribuir para o desenvolvimento de coisas como tumores, doenças inflamatórias ou distúrbios metabólicos, como diabetes e obesidade.

Uma série de drogas que visam um grupo de proteínas - as chamadas enzimas HDAC - têm atraído atenção significativa nos últimos anos de pesquisadores e desenvolvedores de drogas, porque contribuem para o desenvolvimento de resistência aos tratamentos do câncer. Uma nova pesquisa demonstrou que eles também desempenham um papel crucial em toda uma gama de outras doenças que são devidas à desregulação dos genes humanos.

Uma equipe de pesquisa em química orgânica da Faculdade de Saúde e Ciências Médicas, Universidade de Copenhague, tem investigado todas as 11 enzimas HDAC expressas em células humanas para desenvolver moléculas específicas que podem se ligar às enzimas e bloquear sua atividade no corpo.

Em um estudo publicado recentemente em Biologia Química Celular , os pesquisadores realizaram uma ampla gama de testes usando moléculas quimicamente projetadas para revelar as atividades das enzimas HDAC e fornecer informações sobre sua função no nível molecular. Para sua grande surpresa, eles fizeram uma série de novos, descobertas não descritas relacionadas à enzima HDAC11.

"Encontramos um identificador que permitirá a identificação de novos inibidores e isso pode desempenhar um papel vital no desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de várias doenças, "diz o Prof. Christian Adam Olsen, Centro de Biofármacos da Universidade de Copenhague.

O estudo mostra que HDAC11 pode clivar modificações inesperadas na superfície das proteínas. As proteínas consistem em longas cadeias de 20 aminoácidos diferentes em diferentes sequências produzidas pelo ribossomo. As superfícies das proteínas também são subsequentemente modificadas quimicamente nas células. Acontece agora que HDAC11 afeta variantes específicas dessas modificações. Ao construir moléculas químicas que podem se ligar e regular HDAC11, os pesquisadores podem inibir os mecanismos causadores de doenças e a produção de células danificadas pelo corpo.

Baixa eficácia de medicamentos aprovados

Como parte do estudo, os pesquisadores investigaram uma série de medicamentos existentes para o tratamento de cânceres hematológicos, incluindo leucemia e linfoma, e outros inibidores de HDAC bem conhecidos. Surpreendentemente, descobriu-se que vários dos inibidores existentes foram incapazes de bloquear a atividade enzimática recém-descoberta de HDAC11.

"Esta foi a segunda grande surpresa do estudo e sugere que a eficácia dos medicamentos direcionados ao HDAC contra a enzima HDAC11 deve ser reavaliada. Por um longo tempo, Acredita-se que muitos inibidores de HDAC afetam o HDAC11, mas agora temos que questionar isso. Por outro lado, identificamos inibidores potentes de nossa biblioteca de compostos que podemos usar como ponto de partida para identificar novos candidatos com potencial para o desenvolvimento de drogas, "diz Christian Adam Olsen.

Extensa biblioteca de drogas alvo

O estudo foi baseado em testes extensivos com as 11 enzimas HDAC humanas. Simultaneamente com grupos de pesquisa internacionais, os pesquisadores desenvolveram substratos modificados quimicamente para a triagem in vitro da atividade enzimática.

Isso resultou agora em uma extensa biblioteca que fornece uma visão geral das atividades enzimáticas de HDACs contra uma variedade de modificações de proteínas in vitro. Os pesquisadores aplicaram sua descoberta para desenvolver o primeiro ensaio eficiente para determinar a eficácia de drogas contra HDAC11 in vitro, que pode se tornar importante para o futuro desenvolvimento de medicamentos contra uma série de doenças, como diabetes, Câncer, doença inflamatória, e doenças autoimunes.