p À medida que os cientistas obtêm insights sobre quais genes causam doenças, eles estão buscando a próxima questão lógica:as tecnologias de edição de genes podem ser desenvolvidas para tratar ou mesmo curar essas doenças? Grande parte desse esforço tem se concentrado no desenvolvimento de tecnologias como CRISPR-Cas9, um sistema baseado em proteínas. p No campus do The Scripps Research Institute na Flórida, químico Matthew D. Disney, Ph.D., adotou uma abordagem diferente, desenvolver uma ferramenta baseada em pequenas moléculas que atua no RNA para excluir seletivamente certos produtos gênicos.

p A ferramenta de exclusão da Disney abre a possibilidade de criar drogas que podem ser tomadas convenientemente como pílulas para corrigir doenças genéticas - destruindo produtos genéticos tóxicos, e controlando quimicamente os mecanismos de defesa do corpo. O papel, "Recrutamento direcionado de molécula pequena de uma nuclease para RNA, "foi publicado online pela Jornal da American Chemical Society .

p "Esses estudos, gosto de muita ciência, foram cerca de uma década em construção. Estamos muito animados para ver como esse aplicativo inicial evolui, "Disney diz." Esta pesquisa mostra ainda que o RNA é de fato um alvo viável para a produção de medicamentos. "

p Os RNAs representam um grupo diverso de moléculas dentro das células que agem como trabalhadores das células, lendo, regular e expressar as instruções genéticas do DNA. Dentro de nossas células, Os RNAs estão constantemente em movimento. Eles se reúnem, eles cumprem seus deveres, e então eles são quebrados para reciclagem por enzimas degradantes de RNA, que são tesouras químicas que cortam outras moléculas.

p Enquanto cerca de 2 por cento do nosso genoma codifica proteínas, 70 a 80 por cento do genoma é transcrito em RNA, potencialmente oferecendo mais alvos druggable, Disney diz. Até recentemente, Contudo, a maioria dos pesquisadores considerou os RNAs não passíveis de remissão, devido ao seu pequeno tamanho e relativa falta de estabilidade.

p A inovação da Disney amarra uma molécula semelhante a uma droga - projetada para se ligar precisa e seletivamente a um RNA específico - a uma enzima degradante de RNA comum. O complexo de molécula pequena / enzima é projetado para se ligar ao produto do gene indesejável e destruí-lo. A Disney chamou a tecnologia RIBOTAC, abreviação de "quimeras de direcionamento de ribonuclease".

p Para testar a tecnologia RIBOTAC, Disney escolheu para sua enzima RNase L de degradação de RNA, que é uma parte crítica da resposta imunológica antiviral humana. Presente em pequenas quantidades em cada célula, a produção de RNase L normalmente aumenta com a infecção viral para destruir o RNA viral e superar a doença.

p Para a outra parte do complexo RIBOTAC, sua molécula semelhante a uma droga, Disney escolheu Targaprimir-96, uma molécula projetada por seu laboratório em 2016 para se ligar a um oncogene microRNA conhecido por aumentar a proliferação de células cancerosas, especialmente no câncer de mama triplo-negativo de difícil tratamento, miRNA-96.

p Destruir o oncogene levou a um redespertar do programa de autodestruição inata da célula cancerosa, por meio de um aumento no gene FOXO1, que acabou estimulando a morte das células malignas, diz Matthew G. Costales, primeiro autor do artigo e aluno de pós-graduação no laboratório da Disney.

p "Ancorando nosso trabalho anterior com Targaprimir-96 para o recrutamento direcionado de RNase L, fomos capazes de programar a abordagem RIBOTACs para degradar apenas células que expressam altamente o oncogene miRNA-96, permitindo assim que FOXO1 sinalize a destruição seletiva de células de câncer de mama triplo-negativas, "diz Costales.

p Despertar a capacidade do corpo de matar seu próprio câncer, explorando o sistema de degradação de RNA das células, oferece uma nova abordagem para atacar o câncer, Disney diz. A tecnologia RIBOTAC tem aplicações potencialmente amplas para câncer e outras doenças causadas por genes também, ele diz.

p "Acredito que esta é apenas a ponta do iceberg de como essa abordagem será aplicada, "diz Disney.

p O laboratório da Disney passou muitos anos desenvolvendo um método computacional chamado Inforna para combinar RNAs com estabilidade e estrutura adequadas a pequenos, moléculas semelhantes a drogas capazes de se ligar a eles. Sua técnica levou ao desenvolvimento do Targaprimir-96 e de vários outros compostos modificadores da doença, alguns dos quais estão agora se movendo em direção ao desenvolvimento clínico.

p "Uma vez que agora se sabe que o RNA é um impulsionador chave em quase todas as doenças, a otimização dessa abordagem que transforma as defesas naturais de uma célula na destruição de RNAs causadores de doenças é provavelmente amplamente aplicável. Estaremos focados em doenças para as quais não há cura conhecida e com mau prognóstico, como cânceres difíceis de tratar e doenças genéticas humanas incuráveis, "Disney diz." Estou animado para ver aonde nós e outros finalmente levaremos isso. "