Por meio de cristalografia de raios-X e perfil de especificidade de inibidor de quinase, Pesquisadores da Escola de Medicina de San Diego da Universidade da Califórnia, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Pequim e da Universidade de Zhejiang, revelar aquela curcumina, um composto químico natural encontrado na cúrcuma, liga-se à enzima quinase quinase regulada por tirosina de dupla especificidade (DYRK2) em nível atômico. Esta interação bioquímica da curcumina, anteriormente não relatada, leva à inibição de DYRK2, que prejudica a proliferação celular e reduz a carga de câncer.

Mas antes de recorrer a suplementos de curcumina ou cúrcuma, Sourav Banerjee, Ph.D., Acadêmico de pós-doutorado da UC San Diego School of Medicine, adverte que a curcumina por si só pode não ser a resposta.

"Em geral, a curcumina é expelida do corpo muito rápido, "disse Banerjee." Para a curcumina ser uma droga eficaz, ele precisa ser modificado para entrar na corrente sanguínea e permanecer no corpo o tempo suficiente para atingir o câncer. Devido a várias desvantagens químicas, a curcumina por si só pode não ser suficiente para reverter completamente o câncer em pacientes humanos. "

Escrito na edição de 9 de julho da Proceedings of the National Academy of Sciences , Banerjee e colegas relatam que a curcumina se liga e inibe o DYRK2, levando ao impedimento do proteassoma - a maquinaria da proteína celular que destrói as proteínas desnecessárias ou danificadas nas células - que por sua vez reduz o câncer em camundongos.

"Embora a curcumina tenha sido estudada por mais de 250 anos e suas propriedades anticâncer tenham sido relatadas anteriormente, nenhum outro grupo relatou uma estrutura de cocristal de curcumina ligada a um alvo de proteína quinase até agora, "disse Banerjee, primeiro autor do estudo. "Por causa do trabalho deles na cristalografia, nossos colaboradores na Universidade de Pequim, Chenggong Ji e Junyu Xiao, nos ajudou a visualizar a interação entre a curcumina e DYRK2. "

"As enzimas quinases IKK e GSK3 foram consideradas os principais alvos da curcumina que levam ao efeito anticâncer, mas a estrutura do cocristal da curcumina com DYRK2 junto com um perfil de inibidor de quinase de 140 painel revelam que a curcumina se liga fortemente ao ativo site de DYRK2, inibindo-o em um nível que é 500 vezes mais potente do que IKK ou GSK3. "

Trabalhando ao lado de Jack E. Dixon, Ph.D., Distinto Professor de Farmacologia, Medicina Celular e Molecular, Química e Bioquímica na UC San Diego, Banerjee e sua equipe têm procurado reguladores de proteassomas para inibir a formação de tumores por cânceres dependentes de proteassoma, como o câncer de mama triplo-negativo (TNBC) e a malignidade das células plasmáticas chamada mieloma múltiplo.

Usando bioquímicos, modelos de câncer de camundongo e modelos celulares, a equipe descobriu que a curcumina é um inibidor seletivo de DYRK2 e que este novo alvo molecular tem potencial anticâncer promissor para cânceres não apenas quimiossensíveis, mas também resistentes a inibidores de proteassoma / adaptados.

"Nossos resultados revelam um papel inesperado da curcumina na inibição do proteassoma DYRK2 e fornecem uma prova de conceito de que a manipulação farmacológica dos reguladores do proteassoma pode oferecer novas oportunidades para câncer de mama triplo-negativo de difícil tratamento e tratamento de mieloma múltiplo, "disse Dixon, que foi coautor sênior com Xing Guo da Universidade de Zhejiang, Ph.D., No papel. "Nosso foco principal é desenvolver um composto químico que pode ter como alvo o DYRK2 em pacientes com esses tipos de câncer."

A depleção de DYRK2 prejudica a atividade do proteassoma e exibe taxas de proliferação de câncer mais lentas e carga tumoral significativamente reduzida em modelos de camundongos. Em combinação com o medicamento para mieloma múltiplo aprovado pela FDA, carfilzomib, a curcumina induziu uma morte de células cancerosas muito maior, enquanto as células não cancerosas normais foram menos afetadas. Isso sugere que alvejar reguladores de proteassoma (como DYRK2) em combinação com inibidores de proteassoma pode ser uma abordagem promissora de terapia anticâncer com menos efeitos colaterais, mas é necessário mais trabalho, disse Banerjee.