Pesquisar novas drogas é como pescar no escuro:a perspectiva de pegar algo é muito incerta, e requer paciência, habilidade e - é claro - dinheiro. Os pesquisadores da ETH liderados por Dario Neri desenvolveram um novo método de triagem que acelera a busca por drogas, tornando-o mais barato e eficiente, como relataram no jornal Química da Natureza .

No centro do método está uma nova biblioteca química codificada por DNA (DECL) que contém 35 milhões de candidatos a drogas diferentes. Essas coleções não são nenhuma novidade, mas a estrutura e o escopo das substâncias contidas neste são algo especial.

Estrutura básica estável, anexos variados

Cada um dos candidatos a drogas contidos na coleção consiste em uma estrutura básica estável em forma de anel emprestada do trabalho de Manfred Mutter da Universidade de Lausanne. Os químicos então anexaram três pequenas moléculas diferentes a um lado de cada anel. "Juntos, eles formam uma espécie de anzol altamente específico que pode se ligar a uma proteína se sua forma corresponder perfeitamente à estrutura da proteína, "diz Jörg Scheuermann, que está terminando sua tese de habilitação em bibliotecas químicas codificadas por DNA no grupo de Dario Neri. Os pesquisadores usaram centenas dessas moléculas, combinando-os de várias maneiras para criar uma biblioteca de 35 milhões de "anzóis" diferentes.

Os pesquisadores codificaram o projeto das três moléculas em três curtas sequências de DNA, em que o DNA foi quimicamente ligado ao reverso da estrutura básica. Esta peça artificial de material genético funciona como um código de barras, que os cientistas podem usar para identificar cada anzol individualmente.

Trinta e cinco milhões de anzóis testados de uma vez

Com sua coleção de produtos químicos, os pesquisadores poderiam então começar a pescar:para descobrir se uma proteína-alvo seria capturada em um dos "anzóis, "os pesquisadores colocaram a coleção de todos os 35 milhões de compostos em um recipiente de reação contendo a proteína em um transportador. Depois de um certo tempo, os pesquisadores lavaram a coleção de produtos químicos. Todos os candidatos a drogas que não se ligaram à proteína foram removidos; os que "grudaram" na proteína permaneceram na amostra, e poderiam então ser identificados por meio de seus códigos de barras de DNA. Desta maneira, os pesquisadores foram capazes de testar rapidamente toda a coleção para possíveis correspondências de uma só vez.

Os pesquisadores da ETH liderados por Dario Neri e Jörg Scheuermann já trabalham em DECLs há anos. As bases para o princípio da codificação do DNA foram estabelecidas pelos pesquisadores do Scripps Richard Lerner e o vencedor do Prêmio Nobel Sidney Brenner no início da década de 1990, mas a ideia não foi convertida em prática por uma década. O professor Neri da ETH e seu colega David Liu, da Universidade de Harvard, retomaram a ideia no início dos anos 2000. Sete anos depois, os pesquisadores apresentaram a primeira coleção de produtos químicos codificados por DNA contendo mais de um milhão de candidatos (conforme relatado pela ETH Life).

Mais próximo da interação antígeno-anticorpo

A tecnologia DECL pegou na indústria farmacêutica nos últimos anos, até porque é barato e também altamente eficiente. "O design de nosso DECL é baseado no fato de que queríamos gerar uma nova forma de molécula que seria funcionalmente equivalente a um anticorpo reduzido ao seu tamanho mínimo, e, portanto, acessível via síntese química, "diz Scheuermann." Ao usar moléculas que possuem três ou mais ganchos químicos, chegamos mais perto das interações antígeno-anticorpo. "

Uma abordagem de tratamento potencial pode envolver a ligação de uma citotoxina a um ligante de proteína específico (como um conjugado de droga de molécula pequena ou SMDC). Isso então usaria a proteína para reconhecer uma célula estranha ou tumoral, anexar a ele e liberar a toxina em uma alta concentração local, o que causaria a morte da célula tumoral. Anteriormente, esta estratégia foi implementada com anticorpos como conjugados droga-anticorpo (ADC). "Contudo, como os anticorpos são relativamente grandes, eles não foram capazes de penetrar bem no tecido tumoral; pequenas moléculas devem ser capazes de realizar isso melhor, "explica Scheuermann. Os pesquisadores puderam recentemente testar esta pesquisa sobre os novos tipos de DECLS e o novo conceito de tratamento como parte do projeto SNF Sinergia" Drogas do futuro ".