Os pesquisadores dizem que agora podem produzir uma vasta biblioteca de compostos cíclicos exclusivos, alguns com a capacidade de interromper interações proteína-proteína específicas que desempenham um papel na doença. Os novos compostos têm estruturas cíclicas que lhes dão estabilidade e aumentam sua capacidade de se ligarem a seus alvos.

O estudo, relatado no jornal Nature Chemical Biology , também revelou que um dos compostos recém-gerados interfere na ligação de uma proteína do HIV a uma proteína humana, uma interação vital para o ciclo de vida do vírus.

A maioria dos esforços de descoberta de drogas concentra-se nas interações indutoras de doenças em enzimas e proteínas que envolvem mecanismos clássicos de "chave e fechadura", disse o professor de química da Universidade de Illinois, Wilfred van der Donk, um investigador do Howard Hughes Medical Institute que co-liderou o estudo com o professor de biologia química da Universidade de Southampton, Ali Tavassoli. "Na maioria dos casos, pequenas drogas químicas se ligam a cavidades nas enzimas, onde ocorrem as reações químicas. Ao ligar a essas fendas, as drogas impedem que as enzimas funcionem. "

Contudo, muitos processos de doença envolvem interações proteína-proteína que não se enquadram neste modelo, van der Donk disse.

"Há muito tempo eles são considerados desafiadores porque não envolvem essas cavidades. Essas interações proteína-proteína geralmente são feitas de superfícies estendidas que podem ser difíceis de inibir com moléculas pequenas, " ele disse.

Os peptídeos lineares também são problemáticos. Eles podem ser "flexíveis, como espaguete, e, portanto, na maioria das vezes estão em orientações incorretas para vincular, ", disse van der Donk. As moléculas cíclicas compostas por um ou mais anéis de aminoácidos são mais estáveis ​​e menos suscetíveis às enzimas celulares que tendem a mastigar as extremidades dos peptídeos lineares. Portanto, elas têm maior probabilidade de se ligarem aos seus alvos com sucesso.

No novo estudo, van der Donk e seus colegas usaram uma enzima que descobriram em uma bactéria que vive no oceano.

"O papel natural desta enzima é fazer cerca de 30 proteínas cíclicas diferentes, e testamos se ele poderia fazer análogos desses produtos naturais em Escherichia coli, "Van der Donk disse. E. coli tem sido usada como uma fábrica de produção de medicamentos para produtos farmacêuticos.

As sequências genéticas inseridas em E. coli todos codificados para uma série de aminoácidos reconhecidos pela enzima. Ao adicionar aleatoriamente aminoácidos específicos a esta "sequência líder, "a equipe foi capaz de gerar uma biblioteca de mais de um milhão de proteínas multicíclicas exclusivas.

Em seguida, Tavassoli e seus colegas examinaram esta biblioteca em E. coli para proteínas que poderiam interromper a ligação da proteína do HIV ao alvo da célula hospedeira humana.

"Nós projetamos os genes do E. coli cepa de modo que sua sobrevivência dependesse de interromper a interação entre a proteína humana e uma proteína do HIV, "Tavassoli disse. Sua equipe encontrou três potenciais agentes terapêuticos. Testes adicionais revelaram que um dos três funcionou melhor. Em um tubo de ensaio e em células, o composto ligado à proteína humana, impedindo a proteína do HIV de interagir com ele.

Este medicamento provavelmente não será usado terapeuticamente, Contudo, pois pode ter efeitos colaterais tóxicos em altas doses como resultado de sua interação com a proteína humana, disseram os pesquisadores.

"O verdadeiro avanço aqui é a capacidade de gerar bibliotecas de milhões de agentes potencialmente terapêuticos, "Tavassoli disse." Estes podem ser rastreados para identificar inibidores de outros processos relacionados com a doença, que é onde reside o seu verdadeiro potencial. "