p Um consórcio de pesquisadores da Rússia, Bielo-Rússia, Japão, A Alemanha e a França, lideradas por um cientista Skoltech, descobriram como o Mycobacterium tuberculosis sobrevive em condições de deficiência de ferro, utilizando rubredoxina B, uma proteína de uma família de rubredoxinas que desempenha um papel importante na adaptação às mudanças nas condições ambientais. O novo estudo faz parte de um esforço para estudar o papel das enzimas M. tuberculosis no desenvolvimento de resistência ao sistema imunológico humano e medicamentos. O artigo foi publicado na revista Química Bioorgânica . p De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a cada ano, 10 milhões de pessoas adoecem com tuberculose e cerca de 1,5 milhões morrem dela, tornando-o o principal assassino infeccioso do mundo. A bactéria que causa a tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, é notório por sua capacidade de sobreviver dentro de macrófagos, células do sistema imunológico que destroem bactérias nocivas. A disseminação contínua da resistência do M. tuberculosis aos medicamentos amplamente utilizados nas últimas décadas tornou-se um problema clínico substancial. A respeito disso, a identificação de novos alvos moleculares de drogas e decifrar os mecanismos moleculares de resistência a drogas são de importância fundamental.

p Natallia Strushkevich, Professor assistente no Centro Skoltech para Ciência e Engenharia Computacional e Intensiva de Dados (CDISE), e seus colegas estudaram a estrutura cristalina e a função da rubredoxina B (RubB), uma metaloproteína que garante o funcionamento adequado das proteínas do citocromo P450 (CYP) essenciais para a sobrevivência e patogenicidade bacteriana. A equipe levanta a hipótese de que M. tuberculosis mudou para RubB mais eficiente em ferro para sobreviver à fome de ferro quando os granulomas são formados (estas são, em grande parte, tentativas malsucedidas de defesa contra a TB pelo sistema imunológico).

p "Durante a coevolução de longo prazo com os mamíferos, M. tuberculosis desenvolveu uma variedade de estratégias para subverter ou evitar a resposta imune inata do hospedeiro, do reconhecimento da bactéria e das defesas fagossômicas nos macrófagos infectados, às respostas imunes adaptativas por células apresentadoras de antígenos.

p "Assimilação de ferro, o armazenamento e a utilização são essenciais para a patogênese do M. tuberculosis e também estão envolvidos na emergência de cepas multi e extensivamente resistentes a medicamentos. Heme é a fonte de ferro preferida para M. tuberculosis e serve como cofator para várias enzimas metabólicas. Com base em nossa descoberta, associamos a rubredoxina B a heme monoooxigenases, importantes para o metabolismo de oxisteróis imunes do hospedeiro e drogas anti-tuberculosas. Nossos resultados indicam que M. tuberculosis tem seu próprio sistema de transformação de xenobióticos semelhante ao sistema de metabolização de drogas humanas, "explica Natallia Strushkevich.

p De acordo com Natallia:Novos alvos para esforços de design de drogas estão em grande demanda e as enzimas do citocromo P450 surgiram como novos alvos para o desenvolvimento de agentes terapêuticos para tuberculose. As abordagens clássicas para bloquear essas enzimas não são diretas. Encontrando o parceiro redox alternativo, como RubB, permite maior compreensão de sua função em diferentes microambientes hospedeiros. Esse conhecimento pode ser explorado para identificar novas formas de bloquear sua função no M. tuberculosis.

p Pesquisas anteriores do consórcio mostraram que um dos CYPs habilitados pelo RubB pode agir contra SQ109, um candidato promissor a drogas contra a tuberculose multirresistente. Outro estudo focou em como o Mycobacterium tuberculosis se protege interceptando moléculas de sinalização imunológica humana - um obstáculo que limita a descoberta de medicamentos.