Os biólogos do MIT desenvolveram um novo peptídeo que pode interromper uma proteína-chave em muitos tipos de câncer, incluindo algumas formas de linfoma, leucemia, e câncer de mama, precisa sobreviver.

O novo peptídeo tem como alvo uma proteína chamada Mcl-1, que ajuda as células cancerosas a evitar o suicídio celular que geralmente é induzido por danos ao DNA. Ao bloquear Mcl-1, o peptídeo pode forçar as células cancerosas a sofrer morte celular programada.

"Algumas células cancerosas são muito dependentes de Mcl-1, que é a última linha de defesa evitando que a célula morra. É um alvo muito atraente, "diz Amy Keating, um professor de biologia do MIT e um dos autores sênior do estudo.

Peptides, ou pequenos fragmentos de proteína, são frequentemente muito instáveis ​​para serem usados ​​como drogas, mas neste estudo, os pesquisadores também desenvolveram uma maneira de estabilizar as moléculas e ajudá-las a entrar nas células-alvo.

Loren Walensky, um professor de pediatria na Harvard Medical School e um médico no Dana-Farber Cancer Institute, também é um autor sênior do estudo, que aparece no Proceedings of the National Academy of Sciences na semana de 15 de janeiro. Pesquisadores do laboratório de Anthony Letai, professor associado de medicina na Harvard Medical School e Dana-Farber, também estiveram envolvidos no estudo, e o autor principal do artigo é o pós-doutorado do MIT Raheleh Rezaei Araghi.

Um alvo promissor

Mcl-1 pertence a uma família de cinco proteínas que desempenham papéis no controle da morte celular programada, ou apoptose. Cada uma dessas proteínas é hiperativa em diferentes tipos de câncer. Essas proteínas formam o que é chamado de "bloqueio apoptótico, "o que significa que as células não podem sofrer apoptose, mesmo quando experimentam danos no DNA que normalmente provocariam a morte celular. Isso permite que as células cancerosas sobrevivam e proliferem sem controle, e parece ser uma forma importante de as células se tornarem resistentes aos medicamentos quimioterápicos que danificam o DNA.

"As células cancerosas têm muitas estratégias para se manterem vivas, e Mcl-1 é um fator importante para muitas leucemias mieloides agudas e linfomas e alguns cânceres de tecido sólido, como câncer de mama. A expressão de Mcl-1 é regulada positivamente em muitos cânceres, e foi considerado regulado positivamente como um fator de resistência às quimioterapias, "Keating diz.

Muitas empresas farmacêuticas tentaram desenvolver medicamentos que visam o Mcl-1, mas isso tem sido difícil porque a interação entre Mcl-1 e sua proteína alvo ocorre em um longo trecho de 20 a 25 aminoácidos, o que é difícil de bloquear com as pequenas moléculas normalmente usadas como drogas.

Drogas peptídicas, por outro lado, pode ser projetado para se ligar firmemente com Mcl-1, impedindo-o de interagir com seu parceiro de ligação natural na célula. O laboratório de Keating passou muitos anos projetando peptídeos que se ligariam à seção de Mcl-1 envolvida nessa interação - mas não a outros membros da família das proteínas.

Assim que eles surgiram com alguns candidatos promissores, eles encontraram outro obstáculo, que é a dificuldade de fazer com que os peptídeos entrem nas células.

"Estávamos explorando maneiras de desenvolver peptídeos que se ligam seletivamente, e tivemos muito sucesso nisso, mas então enfrentamos o problema de que nosso short, Peptídeos de 23 resíduos não são candidatos terapêuticos promissores principalmente porque não podem entrar nas células, "Keating diz.

Para tentar superar isso, ela se juntou ao laboratório de Walensky, que já havia mostrado que "grampear" esses pequenos peptídeos pode torná-los mais estáveis ​​e ajudá-los a entrar nas células. Esses grampos, que consistem em hidrocarbonetos que formam ligações cruzadas dentro dos peptídeos, pode induzir proteínas normalmente flexíveis a assumir uma estrutura helicoidal mais estável.

Keating e colegas criaram cerca de 40 variantes de seus peptídeos bloqueadores de Mcl-1, com grampos em posições diferentes. Ao testar tudo isso, eles identificaram um local no peptídeo onde colocar um grampo não só melhora a estabilidade da molécula como a ajuda a entrar nas células, mas também faz com que ele se ligue ainda mais firmemente ao Mcl-1.

"O objetivo original do grampo era fazer com que o peptídeo dentro da célula, mas acontece que o grampo também pode aumentar a ligação e aumentar a especificidade, "Keating diz." Nós não esperávamos isso. "

Matando células cancerosas

Os pesquisadores testaram seus dois principais inibidores de Mcl-1 em células cancerosas que dependem de Mcl-1 para sobreviver. Eles descobriram que os inibidores foram capazes de matar essas células cancerosas por conta própria, sem quaisquer drogas adicionais. Eles também descobriram que os inibidores de Mcl-1 eram muito seletivos e não matavam células que dependem de outros membros da família de proteínas.

Keating diz que mais testes são necessários para determinar a eficácia dos medicamentos no combate a cânceres específicos, se os medicamentos seriam mais eficazes em combinação com outros ou por conta própria, e se devem ser usados ​​como medicamentos de primeira linha ou quando o câncer se torna resistente a outros medicamentos.

"Nosso objetivo é fazer prova de princípio suficiente para que as pessoas aceitem que os peptídeos grampeados podem entrar nas células e atuar em alvos importantes. A questão agora é se pode haver algum estudo em animais feito com nosso peptídeo que forneça mais validação , " ela diz.

Joshua Kritzer, um professor associado de química na Tufts University, diz que o estudo oferece evidências de que vale a pena perseguir a abordagem do peptídeo grampeado e pode levar a novos medicamentos que interferem nas interações de proteínas específicas.

"Tem havido muitos biólogos e bioquímicos estudando as interações essenciais das proteínas, com a justificativa de que com mais compreensão deles, seríamos capazes de desenvolver drogas que os inibissem. Este trabalho agora mostra uma linha direta da compreensão bioquímica e biofísica das interações de proteínas com um inibidor, "diz Kritzer, que não participou da pesquisa.

O laboratório de Keating também está desenvolvendo peptídeos que podem interferir com outros parentes de Mcl-1, incluindo um chamado Bfl-1, que tem sido menos estudado do que os outros membros da família, mas também está envolvido no bloqueio da apoptose.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.