Derivados de lumiracoxib foram sintetizados para compreender a contribuição de diferentes grupos químicos para a toxicidade. Os compostos foram testados em células hepáticas humanas, e também com e sem a presença de glutationa (GSH, um antioxidante), em microssomas de fígado humano (HLMs). Mudanças na estabilidade do composto (via formação de produtos oxidados, -OH), reatividade química, e a formação de metabólitos foram observados e aludem ao mecanismo de causar toxicidade. Crédito:Ho Han Kiat, publicado em Pesquisa Química em Toxicologia , 2016
Os cientistas farmacêuticos da NUS descobriram os mecanismos envolvidos quando pequenas modificações químicas em certas drogas farmacêuticas podem causar danos em vez de melhorar o tratamento.
O processo de concepção de medicamentos para melhorar as atividades terapêuticas envolve fazer pequenas alterações químicas nas moléculas dos medicamentos. Contudo, é um fato menos conhecido que as mesmas alterações podem piorar a toxicidade das drogas como um efeito não intencional. Isso significa que essas drogas, modificado para melhorar o tratamento, pode ser indesejável para o paciente.
Uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof HO Han Kiat do Departamento de Farmácia, A NUS descobriu os mecanismos envolvidos quando pequenas modificações químicas, como uma única substituição de um pequeno halogênio ou grupo alquil (grupos funcionais em estruturas químicas) de medicamentos alteram o perfil de toxicidade dos medicamentos. As modificações químicas podem fazer com que o medicamento tenha efeitos benéficos e adversos nos pacientes. Em certas situações, esses dois efeitos podem ser dissociados um do outro. Ao compreender os mecanismos específicos que contribuem para a toxicidade, os cientistas farmacêuticos podem modificar a estrutura química para desenvolver medicamentos mais eficazes e seguros.
Usando experimentos in vitro com células hepáticas humanas, a equipe descobriu que pequenas modificações químicas podem afetar a estabilidade dos compostos da droga, pois alteram a geração de metabólitos reativos. Muitos dos metabólitos resultantes podem interromper as funções usuais das proteínas, DNAs e outras moléculas biológicas.
O professor Ho Han Kiat com sua equipe de pesquisa investigando os mecanismos envolvidos quando pequenas modificações químicas são feitas em medicamentos. Crédito:Universidade Nacional de Cingapura
Como parte da pesquisa, a equipe usou um par de antiinflamatórios, diclofenac e lumiracoxib, que diferem minimamente em termos de estrutura, mas exibem profundas diferenças em termos de toxicidade. O diclofenaco é um analgésico relativamente seguro, ainda amplamente utilizado hoje, enquanto o lumiracoxib foi retirado do mercado devido a toxicidade hepática grave. Muitos outros compostos com pequenas alterações químicas também foram sintetizados e avaliados quanto ao seu potencial de causar toxicidade e como podem ser metabolizados de forma diferente nas células do fígado.
Prof Ho disse, "Os resultados da pesquisa mostram que é importante examinar o impacto toxicológico potencial ao fazer pequenas alterações químicas em medicamentos. Também fornece uma metodologia para orientar o trabalho futuro em outros compostos."
