Os bioquímicos da Universidade de Zurique usaram a microscopia crioeletrônica para determinar a arquitetura detalhada do canal de cloreto TMEM16A. Essa proteína é um alvo promissor para o desenvolvimento de medicamentos eficazes no tratamento da fibrose cística.

A fibrose cística é uma doença hereditária grave do pulmão, para o qual atualmente não há cura. A causa subjacente da doença é um mau funcionamento do canal de cloreto CFTR, o que impede a secreção de cloreto em certas células do corpo. Isso leva à desidratação da camada de muco do pulmão. Uma abordagem promissora para o tratamento da fibrose cística é a ativação do canal de cloreto ativado por cálcio TMEM16A como uma via alternativa para o efluxo de cloreto. Uma vez que TMEM16A é expresso no mesmo epitélio que CFTR, sua ativação pode restaurar a hidratação da camada de muco. TMEM16A faz parte de uma família de proteínas cujos membros facilitam o fluxo de íons de cloreto carregados negativamente ou lipídios através da membrana celular.

Estrutura de um canal de cloreto determinada

A estrutura de um scramblase TMEM16, que funciona como um transportador de lipídios e desempenha um papel importante na coagulação do sangue, já era conhecido de trabalhos anteriores. Pesquisadores do Departamento de Bioquímica da Universidade de Zurique também conseguiram descriptografar a estrutura do canal de cloreto TMEM16A. Para fazer isso, a equipe liderada pelo professor Raimund Dutzler usou microscopia crioeletrônica (crio-EM), uma técnica cujos pioneiros receberam recentemente o Prêmio Nobel de Química. "A arquitetura molecular desta proteína de membrana é crucial para o desenvolvimento direcionado de medicamentos para o tratamento da fibrose cística, "enfatiza Dutzler.

Descoberta de um novo mecanismo de ativação

O canal de cloreto TMEM16A pode ser encontrado em diferentes órgãos do corpo e desempenha um papel fundamental na secreção de cloreto no pulmão, a contração dos músculos lisos, e a percepção da dor. Como sua estrutura difere de scramblases intimamente relacionados da mesma família e como a proteína é ativada pelo cálcio foi agora revelado por meio de uma combinação de crio-EM e eletrofisiologia. Embora sua arquitetura geral se assemelhe a misturas da mesma família, existem diferenças distintas na região dos poros localizada em cada subunidade da proteína dimérica. Scramblases contêm um sulco polar exposto à membrana, que permite a difusão dos grupos principais de lipídios através da bicamada lipídica. Em contraste, no mesmo local, TMEM16A forma um canal de ampulheta envolto em proteína, que é fechado na ausência de cálcio. A ligação de íons de cálcio com carga positiva em sua vizinhança abre o canal e permite que íons de cloreto com carga negativa permeiem através da membrana. "Este mecanismo de ativação é único, uma vez que os íons de cálcio ligados alteram diretamente a estrutura e a eletrostática do poro de permeação de íons, "explica Cristina Paulino, autor principal do estudo.

Abrindo caminho para novas terapias

As descobertas que descrevem a estrutura e função de TMEM16A abrem caminho para uma compreensão mecanicista desta importante família de proteínas de membrana, e fornecem um modelo promissor para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da fibrose cística. "Substâncias que levam à ativação do TMEM16A compensariam o defeito na secreção de íons cloreto no pulmão, "afirma Raimund Dutzler.