Uma ferramenta de triagem amplamente usada implantada nas fases iniciais da descoberta de drogas para eliminar compostos indesejáveis ​​está errada com tanta frequência que não pode ser confiável por si só, de acordo com cientistas da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill.

PAINS - ou compostos de interferência de ensaio pan - são uma fonte importante de falsos positivos no processo de descoberta de medicamentos. PAINS são compostos biologicamente ativos que se disfarçam como candidatos potenciais a drogas durante a triagem inicial de alto volume usada para procurar possíveis novas drogas. PAINS funcionam interrompendo a tecnologia de ensaio usada na triagem para relatar a atividade biológica, mas eles não são ativos contra o alvo biológico pretendido.

Sete anos atrás, uma equipe de cientistas identificou um conjunto de impressões digitais moleculares que, segundo eles, poderiam ser usadas para identificar compostos PAINS. Eles encontraram 480 fragmentos moleculares que chamaram de alertas PAINS. A presença de um alerta de DOR em um composto significava que o composto era uma DOR. Os cientistas farmacêuticos ficaram gratos por finalmente ter uma ferramenta fácil de usar para filtrar PAINS fora do processo de descoberta de medicamentos. Não tão rápido, diz Alex Tropsha, Ph.D., o K.H. Lee Distinguished Professor da UNC Eshelman School of Pharmacy.

O time dele, liderado pelo estudante de graduação Stephen Capuzzi, deu uma boa olhada em como os 480 alertas PAINS foram desenvolvidos. Eles descobriram que 328 dos alertas - quase 70% - foram criados a partir de apenas quatro ou menos compostos cada. Nenhuma conclusão viável deve ser feita a partir de amostras tão pequenas, Disse Capuzzi.

"Em alguns casos, apenas um composto com uma determinada subestrutura exibiu mau comportamento, e então um alerta foi criado. Na ferramenta de triagem PAINS, esse alerta é aplicado a tudo com uma estrutura semelhante, "Disse Capuzzi." É como alguém que foi mordido por um cachorro chamado Fido presumindo que todo cachorro chamado Fido é perigoso.

Os pesquisadores da UNC-Chapel Hill analisaram milhares de compostos que foram testados em centenas de experimentos e mostraram que a maioria dos compostos sinalizados com alertas PAINS não apresentam qualquer tendência de interferir com a tecnologia de triagem de candidatos a drogas e podem, de fato, estar consistentemente inativos, apesar de extensa testando.

"DORES são reais, e eles são um problema real para os químicos medicinais que podem rastrear dezenas de milhares de compostos por dia à procura de um candidato a medicamento, "Tropsha disse." No entanto, Os alertas PAINS sinalizam um grande número de bons compostos como PAINS. Também descobrimos que a presença de alertas PAINS, contrário às expectativas, não refletiu qualquer atividade intensificada durante o processo de ensaio. "

Ao desafiar uma ideia popular como alertas PAINS, os pesquisadores da UNC-Chapel Hill precisavam ter certeza de que estavam certos ao dizer que o sistema era criticamente falho, então testaram sua ideia extensivamente.

Primeiro, eles analisaram milhares de compostos em um banco de dados publicamente disponível de produtos químicos exaustivamente testados e mostraram que muitos compostos que possuem subestruturas PAINS não parecem realmente interferir com a tecnologia de triagem de drogas.

Próximo, a equipe aplicou filtros PAINS a um grupo de compostos químicos conhecidos como matéria química escura. Os compostos neste grupo foram todos testados mais de 100 vezes cada, sem apresentar qualquer atividade biológica. Elas, por definição, não deve conter nenhum alerta de PAINS porque as PAINS são biologicamente ativas, mas a equipe UNC encontrou 109 alertas PAINS presentes em 3, 570 compostos de matéria química escura revisados.

Finalmente, UNC e outros pesquisadores também observaram que 87 medicamentos aprovados pela FDA, incluindo 19 da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, contêm alertas PAINS. Um exemplo é a zidovudina, que é usado para prevenir e tratar o HIV / AIDS. Entre 2008 e 2011, a zidovudina foi prescrita mais de 1 milhão de vezes apenas nos EUA.

Eltrombopag, an FDA-approved breakthrough treatment for thrombocytopenia, or low platelet count, contain PAINS alerts. So does Tadalafil, better known as Cialis, which has annual sales topping $2 billion and is approved to treat both erectile dysfunction and enlarged prostate.

"People have been blindly using PAINS alerts, and if they continue to do so, many much-needed drugs may never be found, " Tropsha said. "Computational tools can aid in the triage process for finding new drug compounds, but if they're used inappropriately or without caution, the same tools may prevent future drugs from ever making it to market."

Tropsha's group continues to work on computational approaches that will reliably predict possible drug candidates while eliminating unlikely drug candidates from further consideration. Their study was published in the ACS Journal of Chemical Information and Modeling and was selected as an ACS Editors' Choice Article.