As células desenvolveram uma variedade de vias de reparo de danos ao DNA para manter a integridade do genoma diante de danos constantes no DNA de fontes endógenas e exógenas. A seleção da via de reparo do DNA a ser empregada é determinada por vários fatores, incluindo o tipo de dano ao DNA, o contexto celular e a disponibilidade de componentes de reparo. Aqui estão alguns fatores-chave envolvidos na seleção das vias de reparo de danos ao DNA:
Tipo de dano ao DNA: Diferentes tipos de danos no DNA requerem vias de reparo específicas. Por exemplo, quebras de fita dupla (DSBs) podem ser reparadas por recombinação homóloga (HR) ou união de extremidades não homólogas (NHEJ). HR requer um modelo homólogo, como a cromátide irmã, para reparar com precisão o DSB, enquanto o NHEJ liga diretamente as extremidades quebradas do DNA sem um modelo.
Contexto celular: A escolha da via de reparo do DNA também pode ser influenciada pelo contexto celular. Por exemplo, em células em divisão ativa, o HR é a via predominante para o reparo do DSB, pois garante um reparo preciso usando a cromátide irmã como modelo. Em contraste, as células quiescentes ou terminalmente diferenciadas dependem principalmente do NHEJ para o reparo do DSB, já que o HR requer a replicação do DNA para gerar um modelo de cromátide irmã.
Disponibilidade de componentes de reparo: A disponibilidade e atividade de proteínas e cofatores de reparo do DNA desempenham um papel crucial na determinação da escolha da via de reparo. Por exemplo, se proteínas HR, como BRCA1, BRCA2 ou Rad51, sofrerem mutação ou estiverem comprometidas, a HR será prejudicada e as células poderão usar predominantemente NHEJ para reparo de DSB.
Vias de sinalização celular: Danos ao DNA desencadeiam várias vias de sinalização celular que podem influenciar a seleção da via de reparo do DNA. Por exemplo, a ativação das proteínas quinases ATM (ataxia-telangiectasia mutada) e ATR (ataxia-telangiectasia e relacionadas a Rad3) em resposta a danos no DNA promove a FC estabilizando os garfos de replicação e ativando fatores de FC.
Modificações pós-tradução: Modificações pós-traducionais das proteínas de reparo do DNA podem modular sua atividade e interações, influenciando assim a escolha da via de reparo do DNA. Por exemplo, a fosforilação de resíduos específicos em proteínas HR por ATM ou ATR pode aumentar o seu recrutamento para locais danificados no DNA e estimular a atividade da HR.
Modificações epigenéticas: Modificações epigenéticas, como metilação do DNA e modificações de histonas, podem afetar a acessibilidade e o reparo do DNA danificado. Por exemplo, as regiões de heterocromatina, que são densamente compactadas e reprimidas transcricionalmente, são mais propensas a danos no DNA e podem ser reparadas de forma menos eficiente em comparação com as regiões de eucromatina.
No geral, as células integram vários fatores, incluindo o tipo de dano ao DNA, contexto celular, disponibilidade de componentes de reparo, vias de sinalização celular, modificações pós-traducionais e modificações epigenéticas, para selecionar a via apropriada de reparo de danos ao DNA. Isto garante uma reparação eficiente e precisa dos danos no ADN, preservando a integridade do genoma e evitando a acumulação de mutações que podem levar a doenças como o cancro.
