O DNA é constantemente danificado por vários agentes ambientais e processos metabólicos. Para manter a integridade do genoma e prevenir mutações, as células desenvolveram vias complexas de resposta a danos no DNA (DDR). Um passo fundamental na DDR é a ativação da quinase ataxia-telangiectasia mutada (ATM). ATM fosforila numerosos substratos para orquestrar o reparo do DNA e os pontos de verificação do ciclo celular.

Pesquisadores do Instituto Francis Crick mapearam agora a rede de sinalização a jusante do ATM usando inibidores químicos, espectrometria de massa quantitativa e abordagens genéticas. Estes estudos revelaram papéis críticos para a quinase CHK2 e a ubiquitina ligase RNF8 para a sinalização de danos no DNA de diferentes substratos ATM.

Uma descoberta interessante do estudo é a fosforilação hierárquica de substratos ATM. Alguns substratos, como a quinase de checkpoint CHK2, são diretamente fosforilados por ATM, enquanto outros, como a variante histona H2AX, são fosforilados por quinases a jusante ativadas por ATM. Esta fosforilação hierárquica garante que diferentes respostas de reparo do DNA e de pontos de verificação do ciclo celular sejam ativadas de maneira coordenada.

Juntos, este trabalho fornece uma compreensão detalhada da rede de sinalização ATM e como ela coordena o reparo do DNA e os pontos de verificação do ciclo celular para manter a integridade do genoma. Este conhecimento poderá levar ao desenvolvimento de novas terapias para o cancro e outras doenças caracterizadas por danos no ADN.