As células-tronco do sangue, também conhecidas como células-tronco hematopoiéticas (HSCs), possuem uma notável capacidade de auto-renovação e geração de todos os tipos de células sanguíneas ao longo da vida de um indivíduo. Esta capacidade de auto-renovação ao longo da vida é crucial para manter a homeostase das células sanguíneas e garantir um fornecimento contínuo de células sanguíneas funcionais. Compreender como as HSCs mantêm o seu caule é uma questão fundamental na biologia das células estaminais e tem implicações para a medicina regenerativa e as terapias de transplante.

1. Microambiente de nicho:
As HSCs residem em microambientes especializados chamados nichos, localizados principalmente na medula óssea. O nicho fornece sinais essenciais que regulam a auto-renovação, sobrevivência e diferenciação do HSC. Os principais componentes do nicho incluem osteoblastos, células endoteliais, células reticulares que expressam CXCL12 e vários fatores de crescimento. As interações entre HSCs e seu nicho regulam a expressão de genes associados a células-tronco e suprimem sinais de diferenciação.

2. Quiescência:
As HSCs existem principalmente em estado quiescente, caracterizado por baixa atividade metabólica e um ciclo celular lento. A quiescência protege as HSCs do estresse replicativo que acompanha as divisões celulares frequentes e ajuda a preservar seu potencial de auto-renovação a longo prazo. Os reguladores do ciclo celular e as vias de resposta a danos no DNA desempenham papéis críticos na manutenção da quiescência do HSC.

3. Regulação Epigenética:
Modificações epigenéticas, como metilação do DNA, modificações de histonas e RNAs não codificantes, contribuem para a regulação da auto-renovação do HSC. Marcas epigenéticas específicas estão associadas à expressão de genes envolvidos na manutenção e diferenciação de células-tronco. A desregulação das modificações epigenéticas tem sido implicada no desenvolvimento de doenças relacionadas ao sangue.

4. Manutenção dos Telômeros:
Os telômeros são capas protetoras nas extremidades dos cromossomos que encurtam a cada divisão celular. O encurtamento excessivo dos telômeros leva à senescência celular ou apoptose. Nos HSCs, a manutenção dos telômeros é crucial para preservar a capacidade de auto-renovação. A telomerase, uma enzima que adiciona sequências de DNA aos telômeros, é expressa em HSCs e ajuda a neutralizar o encurtamento dos telômeros.

5. Divisão Celular Assimétrica:
As HSCs passam por divisões celulares assimétricas, produzindo uma célula-filha que retém o caule (auto-renovação) e outra que se compromete com a diferenciação. Este modo de divisão garante que o pool de células-tronco seja mantido enquanto gera células progenitoras que podem se diferenciar em várias linhagens sanguíneas.

6. Fatores intrínsecos de transcrição:
HSCs expressam um conjunto único de fatores de transcrição que regulam a auto-renovação e a especificação de linhagem. Esses fatores incluem HOXB4, OCT4, NANOG, SOX2 e GATA2, entre outros. As redes de fatores de transcrição controlam rigorosamente o equilíbrio entre auto-renovação e diferenciação.

7. Regulamento sobre Espécies Reativas de Oxigênio (ROS):
As ROS são produzidas como subproduto do metabolismo celular e podem ser prejudiciais ao DNA e às proteínas. No entanto, descobriu-se que baixos níveis de ERO desempenham um papel na auto-renovação do HSC. O estresse oxidativo moderado pode ativar vias de sinalização que aumentam a capacidade de autorrenovação das HSC.

Perturbações em qualquer um desses mecanismos podem levar à perda da auto-renovação do HSC e contribuir para doenças sanguíneas ou declínio da função hematopoiética relacionado ao envelhecimento. Compreender os meandros da auto-renovação do HSC é crucial para o desenvolvimento de estratégias para melhorar o transplante de células estaminais, tratar doenças sanguíneas e potencialmente retardar doenças sanguíneas associadas ao envelhecimento.