p A leishmaniose é uma importante doença humana e veterinária causada pelos parasitas Leishmania que afetam 12 milhões de pessoas em mais de 98 países endêmicos. A doença agora está emergindo na Europa devido às mudanças climáticas e ao deslocamento massivo da população. O parasita é conhecido por se adaptar rapidamente a novos ambientes, com consequências importantes para o desfecho da doença. Por conseguinte, foi reconhecido como uma ameaça emergente para a saúde pública da UE. p Em um papel, publicado em Ecologia e evolução da natureza , cientistas do Institut Pasteur em Paris e do Center for Genomic Regulation (CRG) em Barcelona, em colaboração com equipes do Instituto de Medicina Tropical de Antuérpia (ITM) e da Universidade de Montpellier, demonstraram agora que a adaptação de Leishmania resulta de amplificações cromossômicas frequentes e reversíveis. Tais variações, chamadas aneuploidias, são semelhantes aos que ocorrem em muitos tipos de câncer.

p Esses achados representam um passo importante para uma melhor compreensão da infecção humana por Leishmania, com relevância para a resistência do parasita a drogas, patogenicidade, e tropismo de tecidos. Este novo insight sobre a instabilidade genômica da Leishmania deve abrir caminho para a identificação de mecanismos de resistência a drogas do parasita em ambientes clinicamente relevantes e ajudar a descobrir biomarcadores com valor diagnóstico e prognóstico.

p A leishmaniose está entre as cinco doenças parasitárias mais importantes do mundo, com cerca de 350 milhões de pessoas em risco de infecção. A doença causa um espectro de manifestações clínicas que variam de formas cutâneas desfigurantes a formas viscerais fatais, que resulta da infecção por diferentes espécies de parasitas Leishmania. Esses parasitas unicelulares se adaptam a uma notável variedade de hospedeiros. Eles crescem como parasitas extracelulares dentro de flebotomíneos que transmitem Leishmania a vários vertebrados, como roedores, cachorros, e humanos, onde crescem dentro das células imunológicas, notavelmente macrófagos, causando patologias graves que podem levar à morte.

p A leishmaniose é uma das doenças mais negligenciadas e, como consequência, atrai atenção limitada. Não existe vacina humana e apenas alguns tratamentos estão disponíveis, todos os quais mostram uma ou mais limitações importantes com relação à administração, toxicidade ou custo. Pior ainda, uma marca registrada da biologia da Leishmania é sua capacidade de se adaptar a uma variedade de flutuações imprevisíveis dentro de seu hospedeiro humano, notadamente intervenções farmacológicas, com consequências importantes no resultado da doença, conforme demonstrado pelo surgimento de isolados clínicos resistentes aos medicamentos.

p Para identificar os mecanismos genéticos que impulsionam a adaptação genômica da Leishmania, cientistas do Institut Pasteur de Paris e do Center for Genomic Regulation (CRG) de Barcelona, em colaboração com equipes do Instituto de Medicina Tropical de Antuérpia (ITM) e da Universidade de Montpellier desenvolveram novas técnicas para genômica comparada, com base em sequenciamento de última geração e análises in-silico. Trabalho deles, que é publicado em Ecologia e evolução da natureza , mostra pela primeira vez a existência em Leishmania de uma relação entre mudanças no número de cópias cromossômicas e a seleção de novos alelos importantes para a sobrevivência do parasita.

p O aspecto mais surpreendente deste trabalho é a observação de que Leishmania consegue combinar a seleção de alelos com a manutenção de uma alta diversidade genética. Normalmente, esses dois processos devem ser mutuamente exclusivos, e seria de se esperar que um parasita sob forte seleção perdesse rapidamente sua diversidade genética. Em Leishmania, Contudo, as duplicações cromossômicas muito frequentes tornam possível combinar os dois. De fato, o parasita mantém sua diversidade permitindo que a mesma combinação de alelos seja selecionada simultaneamente em indivíduos geneticamente diversos.

p Gerald Späth, Diretor da Unidade de Parasitologia Molecular e Sinalização do Institut Pasteur em Paris, que dirigiu a parte experimental deste estudo, comentários:"Básico, aplicado, e a pesquisa clínica em Leishmania é conduzida quase exclusivamente com parasitas de cultura de longo prazo. Nosso estudo mostra que o genoma do parasita evolui muito rápido em condições de laboratório. Isso precisa ser considerado ao estudar a biologia do parasita e procurar novos biomarcadores, drogas, ou vacinas candidatas. O futuro da pesquisa de Leishmania deve ser conduzido de uma forma mais integrativa, considerando as complexas interações genéticas entre o parasita, hospedeiro vertebrado e vetor de inseto, e sob condições clinicamente relevantes, por exemplo, usando parasitas de cultura de curto prazo ou aplicando sequenciamento direto de tecidos ".

p Cedric Notredame, Pesquisador Principal Sênior do Centro de Regulação Genômica em Barcelona, que dirigiu a parte de genômica comparativa deste estudo explica:"A noção de que a amplificação do gene é uma via de adaptação existe há muito tempo, mas nosso trabalho mostra que em Leishmania, a evolução ampliou esse mecanismo a ponto de torná-lo uma parte essencial do ciclo de vida do parasita. Um crescente corpo de trabalho mostra que variações de aneuploidia similarmente complexas desempenham um papel em algumas formas de câncer e pensamos que o rápido acúmulo de dados genômicos NGS combinados com novas técnicas in-silico - como as desenvolvidas em nosso estudo - levará em breve a uma melhor compreensão das relações entre aneuploidia e seleção de alelos ".

p O professor Jean-Claude Dujardin da ITM aponta:"Levamos mais de cinco anos para coletar um conjunto de dados de sequenciamento sem precedentes de isolados clínicos no subcontinente indiano e publicar uma primeira análise no ano passado. Uma grande característica da ciência moderna é que todos os dados de sequenciamento precisam ser tornados públicos, o que permite novas colaborações e estudos como os nossos. Também permitiu o estabelecimento de uma nova aliança entre ITM, Institut Pasteur e CRG na luta contra doenças infecciosas. "

p Os resultados deste estudo original são altamente relevantes para outras doenças humanas que dependem da instabilidade do genoma, como infecção fúngica ou câncer, e abrir novos locais para a descoberta de drogas anti-leishmania usando estratégias dirigidas ao hospedeiro que visam a dependência metabólica do parasita na célula hospedeira, evitando assim a evolução adaptativa de parasitas resistentes a medicamentos.

p Com base nos resultados publicados neste artigo, e com o objetivo de estudar a biologia e epidemiologia da Leishmania em um contexto clinicamente mais relevante, Dr. Gerald Späth estabeleceu o consórcio internacional 'LeiSHield', que coordena um esforço concertado entre as equipes parceiras do Institut Pasteur International Network e além, que foi inicialmente apoiado por um fundo de semeadura da Direção Internacional do Institut Pasteur, e agora é financiado por um subsídio de 1,7 milhões de euros do programa EU H2020.