Modelagem da ligação da proteína Spike da COVID-19 ao receptor ACE2 humano

A pandemia de COVID-19 trouxe à tona a importância de compreender as interações moleculares entre o vírus e as células humanas. Aqui, nos aprofundaremos no processo de modelagem da ligação da proteína spike (S) do COVID-19 ao receptor humano da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), uma etapa crucial na entrada do vírus nas células humanas.

Estruturas de proteínas:
A obtenção de estruturas proteicas precisas é o primeiro passo na modelagem de suas interações. As estruturas cristalinas da proteína spike do SARS-CoV-2 e do receptor ACE2 humano fornecem informações essenciais sobre seus arranjos tridimensionais e os potenciais locais de ligação.

Ancoragem molecular:
Simulações de acoplamento molecular podem prever como as moléculas se ligam umas às outras, amostrando diferentes orientações e conformações. No contexto da COVID-19, os investigadores realizam simulações de acoplamento da proteína spike e do receptor ACE2 para identificar potenciais modos de ligação e calcular a afinidade de ligação entre eles.

Funções de pontuação:
Para avaliar a qualidade dos complexos acoplados, funções de pontuação são utilizadas para estimar a energia de ligação. Estas funções consideram vários fatores, incluindo ligações de hidrogênio, interações eletrostáticas, forças de van der Waals e efeitos hidrofóbicos. Os complexos com energias de ligação mais baixas são considerados mais estáveis ​​e têm maior chance de serem biologicamente relevantes.

Refinamento da estrutura:
Após o acoplamento inicial, o refinamento adicional do complexo proteína-receptor pode ser realizado utilizando simulações de dinâmica molecular. Estas simulações permitem a exploração das mudanças conformacionais e flutuações que ocorrem na ligação. Eles fornecem informações mais detalhadas sobre as interações dinâmicas entre a proteína spike e o receptor ACE2.

Encaixe do conjunto:
Como as proteínas são moléculas flexíveis, elas existem em múltiplos estados conformacionais. As abordagens de acoplamento de conjunto consideram múltiplas conformações da proteína e do receptor para dar conta dessa flexibilidade. Isto produz uma compreensão mais abrangente dos possíveis modos de ligação entre a proteína spike e o receptor ACE2.

Cálculos de energia livre vinculativa:
Para estimar com precisão a força da interação de ligação, podem ser realizados cálculos de energia livre de ligação. Estes cálculos fornecem uma medida quantitativa da diferença de energia entre os estados ligado e não ligado do complexo proteína-receptor.

Validação Experimental:
Experimentos in vitro e in vivo são cruciais para validar os resultados da modelagem computacional. Técnicas como ressonância plasmônica de superfície (SPR) e ensaios celulares são usadas para medir a afinidade de ligação e as consequências funcionais da interação proteína spike-receptor ACE2.

Implicações para a descoberta de medicamentos:
Compreender os detalhes moleculares da ligação da proteína spike do COVID-19 ao receptor ACE2 é essencial para o desenvolvimento de medicamentos e terapêuticas. Ao direcionar esta interação, os cientistas pretendem bloquear a entrada viral nas células humanas e potencialmente desenvolver tratamentos eficazes para a COVID-19.

Em resumo, a modelagem da ligação da proteína spike COVID-19 ao receptor ACE2 humano envolve simulações de acoplamento molecular, refinamento de estrutura por meio de dinâmica molecular, acoplamento de conjunto, cálculos de energia livre de ligação e validação experimental. Estas abordagens fornecem informações sobre os mecanismos moleculares de entrada viral e contribuem para o desenvolvimento de estratégias para combater a pandemia de COVID-19.