Um novo estudo liderado por pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, derrubou os modelos atuais de como o genoma está organizado dentro das células. O estudo, publicado em 23 de fevereiro de 2023, na *Molecular Cell*, descobre que as alças de DNA não persistem ao longo do tempo como se pensava anteriormente, mas, em vez disso, desmontam-se e remontam-se rapidamente.

Os pesquisadores desenvolveram um pipeline computacional que integra e analisa imagens de células únicas, dados de microscopia e outros conjuntos de dados do genoma. Eles chamaram a abordagem de COLA (CO-localization and Looping Analysis). O COLA encontra eventos de looping de DNA em imagens de microscopia de super-resolução e os vincula a leituras de atividade medidas em todo o genoma, como a ligação da RNA polimerase.

Usando o COLA, a equipe estudou eventos de looping em quatro loci genômicos conhecidos por interagirem de longo alcance. Surpreendentemente, eles descobriram que os loops individuais raramente duram mais do que alguns minutos e muitos são altamente dinâmicos, passando por rápida montagem e desmontagem. Estes resultados desafiam a visão predominante de que os contactos genómicos reflectem estruturas de cromatina estáveis ​​e persistentes que mantêm programas transcricionais. Em vez disso, a equipe propõe um modelo em que os loops são transitórios e se formam apenas transitoriamente em resposta a sinais regulatórios específicos.

“Os loops estão por toda parte nas células, mas são muito mais transitórios do que qualquer um já imaginou”, disse o co-autor sênior Gene Yeo, PhD, professor de medicina celular e molecular e diretor do Centro de Biologia de RNA da UC San Diego School. de Medicina. "Nossas descobertas derrubam a suposição de que esses loops são recursos conectados e implicam que a formação do loop é regulada dinamicamente."

Como as células leem o genoma para produzir produtos funcionais

As células devem regular rigorosamente a forma como leem as instruções dos seus genomas para produzir produtos funcionais, tais como proteínas que desempenham várias funções celulares. A maneira como as células empacotam, organizam e dobram seus genomas em três dimensões desempenha um papel crítico na regulação genética. Esses princípios organizacionais determinam quais segmentos de DNA são acessados ​​e interpretados pela maquinaria celular responsável pela leitura e transcrição dos genes.

A unidade mais fundamental do dobramento do genoma envolve o looping, onde regiões distantes do DNA entram fisicamente em contato umas com as outras para ajudar a orquestrar a expressão genética. Acredita-se que os loops reúnam proteínas que impulsionam a expressão genética, permitindo-lhes interagir e desempenhar as suas funções de forma eficiente.

COLA ilumina a natureza dinâmica dos loops de DNA

A abordagem COLA permite aos pesquisadores visualizar simultaneamente loops e outras características genômicas, capturando relações espaciais e temporais com detalhes sem precedentes. “Agora temos um método que pode correlacionar diretamente as mudanças na ocupação da RNA polimerase com mudanças específicas de loop em células individuais”, disse o co-autor Michael Niculescu III, um estudante de pós-graduação no Yeo Lab.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas têm amplas implicações para a compreensão da expressão genética e da organização do genoma. Por exemplo, eles sugerem que a natureza dinâmica e flutuante dos loops poderia permitir que as células respondessem rapidamente às mudanças ambientais ou aos sinais de desenvolvimento. No cancro e nas doenças neurodegenerativas, esta flexibilidade também pode permitir que as células mudem de identidade celular e reprogramem programas de expressão genética.

“Há muito que podemos fazer agora com esta ferramenta”, disse o co-autor Matthew Huynh, pós-doutorado no Yeo Lab. “Podemos testar novas hipóteses e investigar mudanças regulatórias associadas a doenças de uma forma que não podíamos antes”.

Coautores adicionais

Coautores adicionais deste estudo são:Yuzuru Kido, UC San Diego; James McGinnis, Universidade da Califórnia em San Diego; e Nicholas Ingolia, UC Berkeley.

Esta pesquisa foi financiada em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35 GM143669, T32 GM007240), pela National Science Foundation (MCB-2110538), pela Simons Foundation (540333) e pelo Ludwig Institute for Cancer Research.