Pesquisadores identificam como a helicase replicativa bacteriana se abre para iniciar o processo de replicação do DNA

Newswise — STONY BROOK, NY, 14 de dezembro de 2022 — Cada vez que uma célula se divide, o genoma precisa ser duplicado com precisão para garantir que cada nova célula tenha um conjunto completo de instruções genéticas. Este processo crucial, conhecido como replicação do ADN, requer uma maquinaria molecular sofisticada que possa desenrolar a cadeia dupla do ADN, separar as duas cadeias e copiar cada uma delas para produzir duas cópias idênticas da molécula de ADN original.

Uma das principais proteínas envolvidas na replicação do DNA é a helicase replicativa, uma enzima que atua como um motor molecular para desenrolar a dupla hélice do DNA. Compreender a estrutura e o mecanismo das helicases é essencial para desvendar as complexidades da replicação do DNA e para identificar potenciais alvos para intervenção terapêutica em diversas doenças, como cancro e infecções virais.

Em um estudo recente publicado na revista Nature Structural &Molecular Biology, uma equipe de cientistas da Stony Brook University e da University of Massachusetts Medical School, liderada pelos professores Stephen Leffak e James Berger, fez progressos significativos na compreensão de como a helicase replicativa opera. . Usando microscopia crioeletrônica avançada (crio-EM), eles determinaram a estrutura de alta resolução da helicase replicativa de _Bacillus subtilis_ em complexo com um substrato de DNA.

A estrutura revela que a helicase tem um formato único de “garra de caranguejo”, com dois domínios que se unem para agarrar o DNA e separar as duas cadeias. A conformação em garra de caranguejo permite que a helicase envolva o substrato de DNA, proporcionando uma plataforma estável para desenrolar a dupla hélice.

“Esta estrutura fornece uma imagem clara de como a helicase se liga e desenrola o DNA”, disse Stephen Leffak, professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Celular da Universidade Stony Brook. “Este é um passo importante para a compreensão de como funciona a helicase replicativa e como ela poderia ser direcionada para intervenção terapêutica”.

Além disso, os pesquisadores identificaram um mecanismo regulador chave que controla a atividade da helicase. Eles mostraram que a helicase pode adotar duas conformações distintas, uma conformação “aberta” que permite a ligação ao DNA e uma conformação “autoinibida” que mantém a helicase inativa. A mudança entre essas duas conformações é controlada por uma pequena proteína reguladora chamada proteína de ligação ao DNA de fita simples (SSB).

“A conformação autoinibida atua como um mecanismo de segurança que impede a helicase de desenrolar o DNA prematuramente”, explicou James Berger, professor de Bioquímica e Farmacologia Molecular na Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts. “A proteína SSB atua como uma chave que desbloqueia a helicase, permitindo que ela se ligue ao DNA e inicie o processo de replicação”.

Estas descobertas fornecem novos insights sobre os mecanismos moleculares de replicação do DNA e revelam alvos potenciais para o desenvolvimento de novos medicamentos que possam inibir a atividade da helicase e interferir na replicação do DNA em microrganismos patogênicos ou células cancerígenas.

A equipa de investigação está agora a trabalhar para investigar mais aprofundadamente a estrutura e função da helicase replicativa e para compreender como ela interage com outras proteínas envolvidas na replicação do ADN. Esta pesquisa poderá levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento de doenças associadas a defeitos ou desregulação na replicação do DNA.




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