Cientistas regeneram vias neurais em camundongos com células de ratos

Crédito:Pixabay/CC0 Domínio Público

Duas equipes de pesquisa independentes regeneraram com sucesso circuitos cerebrais de camundongos usando neurônios cultivados a partir de células-tronco de rato. Ambos os estudos, publicados em 25 de abril na revista Cell , oferecem informações valiosas sobre como o tecido cerebral se forma e apresentam novas oportunidades para restaurar a função cerebral perdida devido a doenças e envelhecimento.

“Esta investigação ajuda a mostrar a flexibilidade potencial do cérebro na utilização de circuitos neurais sintéticos para restaurar as funções cerebrais”, diz Kristin Baldwin, professora da Universidade de Columbia, em Nova Iorque, e autora correspondente de um dos dois artigos. A equipe de Baldwin restaurou os circuitos neurais olfativos dos camundongos, os neurônios interconectados no cérebro responsáveis pelo sentido do olfato, e sua função usando células-tronco de ratos.

“Ser capaz de gerar tecidos cerebrais de uma espécie dentro de outra pode nos ajudar a compreender o desenvolvimento e a evolução do cérebro em diferentes espécies”, diz Jun Wu, professor associado do Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas, em Dallas, e autor correspondente do outro artigo.

A equipe de Wu desenvolveu uma plataforma baseada em CRISPR que poderia identificar com eficiência genes específicos que impulsionam o desenvolvimento de tecidos específicos. Eles testaram a plataforma silenciando um gene necessário para o desenvolvimento do prosencéfalo em camundongos e depois restaurando o tecido usando células-tronco de rato.

Camundongos e ratos são duas espécies distintas que evoluíram independentemente por aproximadamente 20 a 30 milhões de anos. Em experimentos anteriores, os cientistas conseguiram substituir o pâncreas em camundongos usando células-tronco de rato por meio de um processo chamado complementação de blastocistos.

Para que este processo funcione, os investigadores injetam células estaminais de ratos em blastocistos de ratos – embriões em fase inicial – que não têm a capacidade de desenvolver um pâncreas devido a mutações genéticas. As células-tronco do rato então se desenvolveram no pâncreas ausente e complementaram sua função.

Mas, até à data, não foi relatada a geração de tecidos cerebrais utilizando células estaminais de uma espécie diferente através da complementação de blastocistos. Agora, usando o CRISPR, a equipe de Wu testou sete genes diferentes e descobriu que eliminar o Hesx1 poderia gerar ratos sem cérebro anterior.

A equipe então injetou células-tronco de rato em blastocistos de camundongos knockout para Hesx1, e as células de rato preencheram o nicho para formar um prosencéfalo em camundongos. Os ratos têm cérebros maiores que os dos ratos, mas os cérebros anteriores de origem dos ratos desenvolveram-se no mesmo ritmo e tamanho que os dos ratos. Além disso, os neurônios dos ratos foram capazes de transmitir sinais aos neurônios vizinhos dos ratos e vice-versa.

Os pesquisadores não testaram se o prosencéfalo das células-tronco de ratos alterava o comportamento dos ratos. “Faltam bons testes comportamentais para distinguir ratos de camundongos”, diz Wu. “Mas, pelo nosso experimento, parece que esses camundongos com prosencéfalo de rato não se comportam de maneira incomum”.

No outro estudo, a equipe de Baldwin usou genes específicos para matar ou silenciar neurônios sensoriais olfativos de camundongos usados para o sentido do olfato e injetou células-tronco de rato nos embriões dos camundongos. O modelo de silenciamento imita o que é visto nos distúrbios do neurodesenvolvimento, onde certos neurônios não conseguem se comunicar bem com o cérebro. O modelo de morte removeu totalmente os neurônios, simulando doenças degenerativas.

Eles descobriram que a complementação do blastocisto restaurou os circuitos neurais olfativos do camundongo de maneira diferente, dependendo do modelo. Quando os neurônios dos ratos estavam presentes, mas silenciosos, os neurônios dos ratos ajudaram a formar regiões cerebrais mais bem organizadas em comparação com o modelo de matança. No entanto, quando a equipe testou essas quimeras rato-camundongo, treinando-as para encontrar um biscoito escondido enterrado em uma gaiola, os neurônios dos ratos foram os melhores em resgatar comportamentos no modelo de matança.

“Este resultado realmente surpreendente permite-nos observar o que há de diferente entre esses dois modelos de doenças e tentar identificar mecanismos que possam ajudar a restaurar funções em qualquer tipo de doença cerebral”, diz Baldwin. Sua equipe também testou a complementação de blastocistos em camundongos modelo de doença usando células de camundongos com sistemas olfativos normais. Eles mostraram que a complementação intraespécie resgatou a descoberta de cookies em ambos os modelos.

"Neste momento, pessoas estão sendo transplantadas com neurônios derivados de células-tronco para a doença de Parkinson e epilepsia em ensaios clínicos. Quão bem isso funcionará? E as diferentes origens genéticas entre o paciente e as células transplantadas representarão uma barreira? Este estudo fornece um sistema no qual podemos avaliar as possibilidades de complementação cerebral da mesma espécie em uma escala muito maior do que um ensaio clínico", diz Baldwin.

A complementação de blastocistos ainda está longe da aplicação clínica em humanos, mas ambos os estudos sugerem que células-tronco de diferentes espécies podem sincronizar seu desenvolvimento com o cérebro do hospedeiro.

Os cientistas também têm feito experiências com o cultivo de órgãos humanos em outras espécies, como porcos, usando complementação de blastocistos. No ano passado, os cientistas geraram rins embrionários utilizando células estaminais humanas em porcos, oferecendo uma solução potencial para muitas pessoas em listas de espera para transplantes.

"A nossa aspiração é enriquecer órgãos de porcos com uma certa percentagem de células humanas, com o objectivo de melhorar os resultados para os receptores de órgãos. Mas actualmente ainda existem muitos desafios técnicos e éticos que precisamos de ultrapassar antes de podermos testar isto em ensaios clínicos, ", diz Wu.

Além das implicações dos estudos na medicina, as equipas também estão interessadas em utilizar esta abordagem para estudar os cérebros de muitos roedores selvagens que não eram acessíveis em laboratório.

"Existem mais de 2.000 espécies vivas de roedores no mundo. Muitos deles se comportam de maneira diferente dos roedores que comumente estudamos em laboratório. A complementação de blastocistos neurais interespécies pode potencialmente abrir a porta para estudar como os cérebros dessas espécies se desenvolvem, evoluem e funcionam ", diz Wu.

Mais informações: Circuitos sensoriais funcionais construídos a partir de neurônios de duas espécies, Célula (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1
Geração de tecidos do prosencéfalo de ratos em camundongos, Célula (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8

Informações do diário: Célula

Fornecido por Cell Press

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