Pesquisadores da Sanford Burnham Prebys, liderados por Ze'ev Ronai, Ph.D., mostraram pela primeira vez que a inibição de uma enzima metabólica chave mata seletivamente as células do melanoma e interrompe o crescimento do tumor. Publicado em Nature Cell Biology , essas descobertas podem levar a uma nova classe de medicamentos para tratar seletivamente o melanoma, a forma mais grave de câncer de pele.
"Descobrimos que o melanoma é viciado em uma enzima chamada GCDH", diz Ronai, professor e diretor do Centro de Câncer designado pelo NCI em Sanford Burnham Prebys. “Se inibirmos a enzima, isso leva a alterações em uma proteína chave, chamada NRF2, que adquire sua capacidade de suprimir o câncer. ."

Como os tumores crescem rapidamente e exigem muita nutrição, os pesquisadores vêm investigando maneiras de matar as células cancerígenas de fome. Por mais promissora que essa abordagem possa ser, os resultados foram menos do que estelares. Negada uma fonte de alimento, os cânceres invariavelmente encontram outras.

GCDH, que significa Glutaril-CoA Desidrogenase, desempenha um papel significativo na metabolização da lisina e do triptofano, aminoácidos essenciais para a saúde humana. Quando o laboratório Ronai começou a investigar como as células de melanoma geram energia a partir da lisina, eles descobriram que o GCDH era de missão crítica.

"As células do melanoma 'comem' lisina e triptofano para produzir energia", diz Sachin Verma, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório Ronai e primeiro autor do estudo. "No entanto, aproveitar a energia dessa via exige que as células cancerígenas extingam os resíduos tóxicos produzidos durante esse processo. É um processo de seis etapas, e pensamos que as células precisariam de todas as seis enzimas. Mas acontece que apenas uma dessas enzimas é crucial, GCDH. As células de melanoma não podem sobreviver sem a porção GCDH da via."

Uma exploração adicional mostrou que a inibição de GCDH em um modelo animal deu propriedades supressoras de câncer NRF2.

"Sabemos há muito tempo que o NRF2 pode ser um condutor e um supressor do câncer", diz Ronai. "Nós simplesmente não sabíamos como converter NRF2 de um driver para uma função supressora. Nosso estudo atual identifica a resposta."

Os pesquisadores também descobriram que a inibição de GCDH era bastante seletiva para tumores de melanoma. Esforços semelhantes em câncer de pulmão, mama e outros não tiveram impacto, provavelmente porque esses cânceres podem ser viciados em outras enzimas.

Do ponto de vista terapêutico, o estudo revela várias opções possíveis. Embora os modelos animais sem GCDH fossem basicamente normais, eles não podiam tolerar uma dieta rica em proteínas. Isso é significativo porque alguns tumores de pacientes com melanoma também são baixos em GCDH. Dado o papel da enzima no processamento de proteínas, os autores acreditam que os tumores pobres em GCDH também podem ser vulneráveis ​​a alimentos ricos em proteínas, configurando um potencial tratamento dietético. Além disso, a redução dos níveis de GCDH em tumores pode ser complementada com dietas proteicas selecionadas.

A inibição de GCDH mostra uma promessa terapêutica significativa. Como as células normais sem GCDH não são afetadas, os inibidores de GCDH seriam bastante específicos para células de melanoma. O laboratório Ronai está agora trabalhando com cientistas do Centro de Genômica Química Conrad Prebys em Sanford Burnham Prebys para identificar pequenos inibidores de GCDH de moléculas que podem ser o ponto de partida para futuros tratamentos de melanoma.

"No estudo, usamos abordagens genéticas para inibir GCDH, que fornecem a prova de conceito para a busca de inibidores de pequenas moléculas", diz Verma. "Na verdade, estamos procurando ativamente drogas em potencial que possam inibir o GCDH, que seriam candidatos a novas terapias de melanoma". + Explorar mais

Tumores famintos bloqueando a captação de glutamina