Com uma compreensão cada vez mais profunda da interação entre a biologia condensada e as doenças, há uma aceleração equilibrada dos processos clássicos de desenvolvimento de medicamentos, catalisando avanços na abordagem de necessidades terapêuticas não atendidas. Crédito:Mingrui Ding, Weifan Xu, Gaofeng Pei, Pilong Li Uma revisão investiga a importância da condensação biomolecular nos processos celulares, o impacto da separação aberrante de fases em doenças como doenças neurodegenerativas, câncer e doenças infecciosas, e o potencial de manipulação da separação de fases como estratégia terapêutica.
Doenças neurodegenerativas como ELA, DFT e outras impõem um fardo cada vez mais pesado aos sistemas globais de saúde. Nessas condições, proteínas como TDP-43, FUS, Tau, hnRNPA1, hnRNPA2B1 e proteínas contendo polyQ sofrem separação de fases anormal, desencadeando alterações biofísicas irreversíveis. Desvendar os mecanismos por trás da separação aberrante de fases oferece uma nova perspectiva na compreensão do início e da progressão das doenças neurodegenerativas.
No câncer, mutações genéticas complexas interrompem os processos normais de separação de fases, alimentando a formação de tumores. Exemplos notáveis incluem genes de fusão na leucemia e proteínas de fusão em sarcomas, precipitando mudanças significativas na regulação genética a jusante e promovendo o crescimento de tumores malignos. Visar a separação de fases aberrante apresenta um novo caminho para compreender e potencialmente tratar o câncer.
Os patógenos exploram condensados biomoleculares para aumentar a infectividade, enquanto o sistema imunológico do hospedeiro aproveita a separação de fases para identificar e neutralizar os patógenos. As proteínas virais orquestram a formação de centros de replicação ou corpos de inclusão, essenciais para a replicação e montagem viral, amplificando assim a infecciosidade viral. A compreensão da dinâmica da separação de fases durante a infecção esclarece as interações patógeno-hospedeiro e as respostas imunológicas, facilitando potencialmente o desenvolvimento de estratégias antivirais.
As atuais abordagens terapêuticas têm como alvo tanto os “controladores” como os “drivers” da separação de fases líquido-líquido (LLPS). Os controladores, abrangendo proteínas estruturais como enzimas, receptores de superfície celular e fatores de transcrição, sofrem regulação através de vias de sinalização e modificações pós-traducionais.
Enquanto isso, os drivers, como proteínas específicas intrinsecamente desordenadas (IDPs) e ácidos nucleicos, desempenham papéis essenciais no LLPS. Plataformas inovadoras de triagem de medicamentos, como o DropScan, são promissoras na identificação de compostos capazes de modular a separação de fases aberrante em doenças como o câncer. Insights mais profundos sobre a biologia do condensado são imperativos para a manipulação eficaz de montagens transitórias para fins terapêuticos.
A revisão conclui que o campo da condensação biomolecular e da separação de fases está evoluindo rapidamente, fornecendo novos insights sobre os mecanismos das doenças e possíveis estratégias terapêuticas. A investigação em curso apresenta perspectivas promissoras para terapias transformadoras, remodelando a nossa abordagem ao tratamento de doenças e ao cuidado dos pacientes. O trabalho intitulado "Long way up:repensar doenças à luz da separação de fases e transição de fases" foi publicado em Protein &Cell .
