Novo antibiótico mata bactérias patogênicas e poupa micróbios intestinais saudáveis
Uma ilustração médica da bactéria Clostridioides difficile, anteriormente conhecida como Clostridium difficile, apresentada na publicação do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) intitulada Ameaças de resistência a antibióticos nos Estados Unidos, 2019. Crédito:CDC Os pesquisadores desenvolveram um novo antibiótico que reduziu ou eliminou infecções bacterianas resistentes a medicamentos em modelos de ratos com pneumonia aguda e sepse, ao mesmo tempo que poupou micróbios saudáveis no intestino dos ratos. A droga, chamada lolamicina, também evitou infecções secundárias por Clostridioides difficile, uma infecção bacteriana comum e perigosa associada a hospitais, e foi eficaz contra mais de 130 cepas bacterianas multirresistentes em cultura de células.
As descobertas são detalhadas na revista Nature .
"As pessoas estão começando a perceber que os antibióticos que todos tomamos - que combatem infecções e, em alguns casos, salvam nossas vidas - também estão tendo esses efeitos deletérios sobre nós", disse Paul, professor de química da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign. Hergenrother, que liderou o estudo com a ex-aluna de doutorado Kristen Muñoz.
“Eles estão matando nossas bactérias boas enquanto tratam a infecção. Queríamos começar a pensar na próxima geração de antibióticos que poderiam ser desenvolvidos para matar as bactérias patogênicas e não as benéficas”.
Numerosos estudos descobriram que distúrbios do microbioma intestinal relacionados com antibióticos aumentam a vulnerabilidade a novas infecções e estão associados a problemas gastrointestinais, renais, hepáticos e outros.
“A maioria dos antibióticos clinicamente aprovados mata apenas bactérias gram-positivas ou mata bactérias gram-positivas e gram-negativas”, disse Muñoz.
As bactérias Gram-positivas e Gram-negativas diferem na composição de suas paredes celulares. As bactérias Gram-negativas têm uma dupla camada de proteção, o que as torna mais difíceis de matar, disse Muñoz.
Os poucos medicamentos disponíveis para combater infecções gram-negativas também matam outras bactérias gram-negativas potencialmente benéficas. Por exemplo, a colistina, um dos poucos antibióticos apenas gram-negativos aprovados para uso clínico, pode causar diarreia associada ao C. difficile e colite pseudomembranosa, uma complicação potencialmente fatal. A droga também tem efeitos tóxicos no fígado e nos rins e “portanto, a colistina é normalmente utilizada apenas como antibiótico de último recurso”, escreveram os pesquisadores.
A equipe de estudo incluiu, na última fila, a partir da esquerda, a estudante de pós-graduação Rebecca Ultrich; o professor de química Paul Hergenrother; Chris Fields, do Centro de Biotecnologia Roy J. Carver, o cientista pesquisador Po-Chao Wen, o estudante de graduação Matt Sinclair; e, na primeira fila, a partir da esquerda, a cientista sênior Hyang Yeon Lee; Jessica Holmes, do Centro de Biotecnologia Roy J. Carver; e o professor de bioquímica Emad Tajkhorshid. Crédito:Michelle Hassel
Para resolver os muitos problemas associados ao ataque indiscriminado a bactérias gram-negativas, a equipa concentrou-se num conjunto de medicamentos desenvolvidos pela empresa farmacêutica AstraZeneca. Essas drogas inibem o sistema Lol, um sistema de transporte de lipoproteínas exclusivo de bactérias gram-negativas e geneticamente diferente em micróbios patogênicos e benéficos.
Estes medicamentos não foram eficazes contra infecções gram-negativas, a menos que os investigadores primeiro minassem as principais defesas bacterianas em laboratório. Mas como estes antibióticos pareciam discriminar entre bactérias gram-negativas benéficas e patogénicas em experiências de cultura celular, eram candidatos promissores para uma exploração mais aprofundada, disse Hergenrother.
Em uma série de experimentos, Muñoz projetou variações estruturais dos inibidores de Lol e avaliou seu potencial para combater bactérias gram-negativas e gram-positivas em cultura de células.
Um dos novos compostos, a lolamicina, teve como alvo seletivo algumas “cepas laboratoriais de patógenos gram-negativos, incluindo Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae”, descobriram os pesquisadores. A lolamicina não teve efeito detectável em bactérias gram-positivas em cultura de células. Em doses mais altas, a lolamicina matou até 90% dos isolados clínicos de E. coli, K. pneumoniae e E. cloacae multirresistentes.
Quando administrada por via oral a ratos com septicemia ou pneumonia resistente a medicamentos, a lolamicina resgatou 100% dos ratos com septicemia e 70% dos ratos com pneumonia, relatou a equipe.
Um extenso trabalho foi realizado para determinar o efeito da lolamicina no microbioma intestinal.
“O microbioma do rato é uma boa ferramenta para modelar infecções humanas porque os microbiomas intestinais humanos e de ratos são muito semelhantes”, disse Muñoz. “Estudos demonstraram que os antibióticos que causam disbiose intestinal em ratos têm um efeito semelhante em humanos”.
O tratamento com antibióticos padrão amoxicilina e clindamicina causou mudanças dramáticas na estrutura geral das populações bacterianas no intestino do rato, diminuindo a abundância de vários grupos microbianos benéficos, descobriu a equipe.
“Em contraste, a lolamicina não causou quaisquer alterações drásticas na composição taxonómica ao longo do tratamento de três dias ou nos 28 dias seguintes de recuperação”, escreveram os investigadores.
São necessários muitos mais anos de pesquisa para ampliar as descobertas, disse Hergenrother. A lolamicina, ou outros compostos semelhantes, devem ser testados contra mais cepas bacterianas e estudos toxicológicos detalhados devem ser realizados. Quaisquer novos antibióticos também devem ser avaliados para determinar a rapidez com que induzem resistência aos medicamentos, um problema que surge mais cedo ou mais tarde em bactérias tratadas com antibióticos.
O estudo é uma prova de conceito de que antibióticos que matam um micróbio patogênico e ao mesmo tempo poupam bactérias benéficas no intestino podem ser desenvolvidos para infecções gram-negativas – algumas das infecções mais difíceis de tratar, disse Hergenrother.
