A talina é uma proteína que controla a ligação e o movimento celular, mas seu mau funcionamento também permite que as células cancerígenas se espalhem. DCL1 é uma proteína supressora de tumor. Mas os cientistas não entendem completamente como as proteínas funcionam – ou o que acontece quando elas não funcionam da maneira que deveriam.
Uma coisa os cientistas sabem:quando está presente em uma célula, o DCL1 pode interagir com a talina e talvez interferir na capacidade da talina de agrupar células. Se os cientistas conhecessem as etapas exatas do processo, eles poderiam identificar uma opção de tratamento para evitar que o câncer se metastatiza.

Para encontrar respostas, uma equipe de pesquisadores da Universidade de Wisconsin-Milwaukee usou uma ferramenta única que eles construíram para aplicar as forças mecânicas exatas que agem sobre a talina no corpo, iniciando um processo chamado desdobramento de proteínas que é necessário para a proteína realizar sua função.

Com a ferramenta, chamada de "pinças magnéticas de molécula única", os cientistas mediram as forças mecânicas intracelulares e as experimentaram no laboratório para que pudessem descobrir o que acontece com a talina quando o DCL1 está presente e não na célula.

Eles descobriram um comportamento único da talina, induzido por forças mecânicas, que demonstra uma forte interação que pode explicar o efeito antitumoral da DLC1 quando as duas proteínas se ligam.

"Ainda não sabemos exatamente o que há de errado com o funcionamento da talina quando as células cancerígenas sofrem metástase", disse Ionel Popa, professor de física da UWM que liderou a equipe. "Mas parece que a talina desempenha um papel na ativação da disseminação de células quando a DCL1 supressora de tumor está ausente. E quando a DCL1 se liga à talina, parece bloquear a talina de ativar a disseminação de células".

O trabalho é publicado hoje na revista Science Advances .

Como todas as proteínas, a talina forma uma forma tridimensional específica que define sua função. Conhecido como dobramento de proteínas, é um dos processos mais complexos da natureza e, quando o dobramento dá errado, muitas vezes leva à doença. O laboratório de Popa investiga as forças que afetam o dobramento de proteínas, o que pode levar a novos tratamentos para doenças que começam quando as proteínas se dobram incorretamente.

Para algumas proteínas, incluindo a talina, são necessárias forças mecânicas dentro e fora da célula para que a proteína obtenha a forma que desbloqueia sua função. Dentro das células, forças mecânicas levam a talina a se desdobrar, revelando receptores onde outras proteínas podem se ligar para formar as conexões de mensagens necessárias.

"O processo é como um computador mecânico porque calcula quanta força é necessária para que todas as conexões aconteçam", disse Popa. "Essas forças dizem à célula o que está acontecendo ao seu redor."

A célula produz vários ligantes, que convertem forças mecânicas em sinais químicos quando se ligam a uma proteína. E o ajuste mecânico desses ligantes, incluindo o DCL1, é o que tornou os pesquisadores tão interessados ​​​​em talina para começar.

A localização, ou domínio, onde DCL1 se liga à talina tem o maior número de ligantes disponíveis entre todas as estações de ligação na proteína. Na verdade, as mensagens acontecem dentro e fora da célula, pois os ligantes ajudam a orquestrar a tarefa. Correlacionar e medir o mecanismo de força do dobramento permitiu que os pesquisadores estudassem esse processo com mais detalhes.

Como as pinças podem 'ver'

Os cientistas já sabiam que o DCL1 se liga a apenas um domínio específico da proteína talina. Os pesquisadores da UWM revelaram como:Em resposta a uma força aplicada, a talina se desdobra e se redobra, formando uma estrutura onde DCL1 se liga de forma quase irreversível.

"Reunimos os dados da molécula de talina à medida que ela se desdobrava e redobrava, e então adicionamos DCL1 para ver como ela mudou", disse Popa. "Pesquisas anteriores indicaram uma interação fraca, sugerindo que provavelmente não é o condutor das habilidades supressoras do DCL1. Mas quando o testamos, descobrimos o oposto - a molécula resultante se torna superestável".

As pinças magnéticas permitiram que os pesquisadores fizessem medições em uma molécula de proteína com apenas alguns nanômetros de tamanho. Depois de amarrá-lo entre uma superfície de vidro e um grânulo paramagnético, os pesquisadores medem a posição do grânulo paramagnético em uma extremidade da molécula que se move livremente e a de um grânulo não magnético, colado na mesma superfície que a extremidade oposta da proteína. Em seguida, eles aplicam uma força magnética, replicando as perturbações mecânicas exatas exercidas em uma proteína no corpo e medem seu desdobramento e redobramento para entender como sua estrutura muda.

Com as pinças magnéticas, os pesquisadores podem investigar o efeito dessas forças ao longo de dias, em vez de minutos, semelhantes às suas linhas do tempo no corpo.

O papel dos hormônios

A ativação da talina durante a disseminação de células e construção de tecidos é controlada por hormônios. Nesta fase, a proteína sofre ciclos de alongamento e ligação com outras proteínas. Forças mecânicas entram em ação à medida que mais proteínas se juntam ao processo.

Para que a talina seja ativada, ela deve ser trazida para a membrana celular por mensageiros que sinalizam do citoesqueleto da célula para a matriz extracelular, o ambiente circundante no qual as células estão inseridas.

A equipe de Popa rastreou o efeito do DCL1 nesse processo.

"Durante essa ativação 'de dentro para fora' impulsionada por hormônios, se o DLC1 também se ligar à talina, não permitirá esse recrutamento para a membrana", disse ele. "Qualquer uma das etapas que controlam a disseminação celular pode ser sequestrada por células cancerígenas para se tornar metastática. Em alguns casos, o DLC1 é completamente suprimido".

DCL1 ausente ou com defeito pode não ser o único fator na propagação do câncer, disse Popa. Mas o trabalho ilustra os comportamentos alternativos das proteínas em vigor e aponta uma direção para estudos mais aprofundados dessa interação proteica como alvo potencial para drogas contra o câncer.