Um novo estudo de pesquisadores do Karolinska Institutet publicado em Science Advances mostram que a inativação de um complexo proteico que controla a repressão gênica leva à perda da identidade neuronal das células produtoras de dopamina e a sintomas motores típicos da doença de Parkinson.
O cérebro contém um grande número de diferentes subtipos neuronais que mantêm suas identidades celulares distintas ao longo de várias décadas. Além das informações instrutivas fornecidas pelos fatores de transcrição que controlam os programas de genes específicos do tipo de célula, há também a necessidade de sustentar o silenciamento de programas de transcrição que governam outros destinos celulares. Os mecanismos que regulam esse silenciamento duradouro em neurônios maduros não são bem compreendidos.

"Nosso trabalho abordou o papel do complexo repressivo Polycomb 2 (PRC2) e sua modificação de histona associada H3K27me3, na manutenção da identidade em neurônios dopaminérgicos e serotoninérgicos diferenciados. A deleção do componente PRC2 obrigatório, Eed, nesses neurônios resultou em um redução na expressão gênica específica do subtipo e um comprometimento progressivo da função neuronal dopaminérgica e serotoninérgica levando a déficits comportamentais característicos da doença de Parkinson e ansiedade", diz o professor Johan Holmberg, pesquisador afiliado ao Departamento de Biologia Celular e Molecular.

"A análise de célula única revelou vulnerabilidade aumentada específica do subtipo à perda de repressão de PRC2 em neurônios de dopamina da substância negra, a população que também afeta predominantemente na doença de Parkinson. Em conjunto, nossos resultados revelam que um estado de cromatina não permissivo dependente de PRC2 é essencial para manter a identidade do subtipo e a função dos neurônios dopaminérgicos e serotoninérgicos."

Uma vez que ambos os tipos de células estão envolvidos em vários distúrbios psiquiátricos que cobram um preço enorme para os indivíduos e a sociedade, é altamente relevante tentar entender os mecanismos fundamentais que governam a identidade e a função intactas. Notavelmente, alterações na atividade de PRC2 e nos níveis e distribuição de H3K27me3 foram associadas a doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson e distúrbios do humor. Neurônios dopaminérgicos na substância negra do mesencéfalo também são a população-chave que perde a função e eventualmente morre na DP.

A patogênese dessa degeneração permanece em grande parte desconhecida. A natureza predominantemente esporádica de vários distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos exige uma melhor compreensão de como os mecanismos epigenéticos contribuem para a etiologia das condições patológicas no SNC, bem como para o envelhecimento normal. Evidências recentes indicam que mecanismos semelhantes podem explicar o declínio funcional dos neurônios dopaminérgicos no envelhecimento normal e na DP. Assim, é possível que o processo de envelhecimento normal e o desenvolvimento da doença estejam relacionados e possam envolver a perda da manutenção do fenótipo neuronal.

O estudo foi realizado em camundongos transgênicos nos quais o complexo PRC2 havia sido especificamente deletado em neurônios dopaminérgicos ou serotoninérgicos diferenciados. Camundongos mutantes foram examinados através de histologia, imagem confocal, eletrofisiologia, testes comportamentais e análise global da abundância e distribuição de modificação de histonas através de imunoprecipitação de cromatina seguida de sequenciamento (ChIP-seq) e análise de expressão gênica através de sequenciamento de RNA.

"Nosso estudo levanta várias questões que requerem uma análise mais aprofundada. Em particular, a vulnerabilidade específica evidente nos neurônios dopaminérgicos da substância negra é uma característica intrigante. Além disso, a perda progressiva de uma modificação repressiva adicional, H3K9me3, após a inativação do complexo PRC2 requer Outra característica que queremos entender melhor é porque há uma regulação negativa de genes específicos do tipo celular em paralelo com a regulação positiva de alvos PRC2 desreprimidos. Finalmente, pretendemos investigar se os mecanismos que estudamos em camundongos transgênicos também são interrompidos e desempenham um papel na etiologia dos distúrbios neurodegenerativos e mentais". + Explorar mais

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