p E se os cientistas pudessem desenvolver um analgésico à base de opióides que não vicie e tenha efeitos colaterais limitados? p Isso é possível com base nas novas descobertas de uma equipe internacional de cientistas que incluiu contribuições dos principais pesquisadores do USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

p A equipe internacional capturou a estrutura cristalina do receptor opioide kappa - fundamental para o alívio da dor - em ação na superfície das células cerebrais humanas. Os pesquisadores também fizeram outra descoberta importante:um novo composto à base de opióides que, ao contrário dos opioides atuais, ativa apenas o receptor opioide kappa, aumentando a esperança de que possam desenvolver um analgésico sem risco de dependência e, Portanto, nenhuma das consequências devastadoras e efeitos colaterais que o acompanham.

p As descobertas foram publicadas em 4 de janeiro na revista Célula . Eles são um exemplo de como os cientistas do USC Michelson Center colaboram com uma série de especialistas em várias disciplinas para conduzir pesquisas inovadoras, incluindo o vício em opiáceos.

p Primeiro, fazer nenhum mal

p O desafio atual que os cientistas enfrentam na pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é duplo:desenvolver novas alternativas para aliviar a dor e ao mesmo tempo minimizar os efeitos colaterais. Em meio a uma crise de dependência de opióides, esta é uma tarefa difícil, e é urgente. Mais de 1 em cada 10 americanos sofrem de dor crônica, de acordo com o National Institutes of Health. Ao mesmo tempo, milhões de americanos são viciados em opioides.

p Capitaneado por pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, a equipe de 24 cientistas neste último estudo incluiu três cientistas do USC Michelson Center que estão entre os nomes mais reconhecidos em pesquisas sobre os receptores especiais encontrados na superfície do neurônio:Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov e Vsevolod "Seva" Katritch. Todos os três são afiliados ao USC Dornsife College of Letters, Artes e Ciências.

p Os receptores acoplados à proteína G, encontrado na superfície da membrana, são os guardiões da comunicação com as células e são, portanto, o alvo pretendido da maioria das terapêuticas. A solução para a dor, doenças e outras condições começam com a compreensão - e a visão muito clara - da estrutura dos receptores quando eles estão inativos e quando estão ativos, interagindo com um composto de droga.

p Tipicamente, os cientistas determinam a estrutura dos receptores forçando as proteínas em uma rede de cristal que então expõem aos raios-X. Essencialmente, eles querem criar um modelo preciso do receptor quando ele interage e não interage com um composto de droga.

p Contudo, esses receptores acoplados à proteína G são desafiadores para capturar em um estado estabilizado com cristalografia de raios-X tradicional. Como crianças que se comportam mal, eles são altamente dinâmicos, mova-se com freqüência e muito frágil. É por isso que Stevens, Cherezov e Katritch desenvolveram algumas técnicas inovadoras para essa classe especial de proteínas que levaram a uma cristalografia mais precisa.

p Em um nível celular, seu trabalho levou a uma maior compreensão dos receptores e seus comportamentos. De uma perspectiva holística, sua pesquisa está explicando como os humanos respondem às drogas. Além disso, eles estabeleceram a base para uma nova onda de terapêuticas que são muito mais precisamente direcionadas do que seus predecessores para tratar doenças e condições com menos efeitos colaterais indesejados.

p O poder de três

p Stevens é um biólogo molecular e químico aclamado como um pioneiro na resolução das estruturas dos receptores acoplados à proteína G. Ele desenvolveu um método de experimento conhecido como "cristalografia de alto rendimento" em biologia estrutural, que usa robótica, software de processamento e gerenciamento de dados, bem como dispositivos e detectores de manuseio de líquidos para realizar milhões de testes.

p Cherezov é um biólogo estrutural que desenvolveu novas maneiras de reunir proteínas de membrana caprichosas, como os receptores acoplados à proteína G, em cristais bem comportados. Ele usa lipídios semelhantes aos encontrados nas membranas celulares para formar uma "fase cúbica" especial. Essa técnica garante que os receptores se comportem como se nunca tivessem saído de sua casa na membrana, mesmo quando eles formam cristais.

p A tecnologia da Fase Cúbica Lipídica foi aplicada com sucesso à maioria dos GPCRs que foram resolvidos, incluindo a estrutura anterior do receptor opioide kapa em seu estado inativo, de acordo com Cherezov. Ao adicionar um nanocorpo estabilizador, os pesquisadores são capazes de capturar a estrutura em um estado totalmente ativo, ele disse.

p Katritch, um biofísico e biólogo computacional, desenvolveu modelos de computador de interações do receptor com ligantes que ativam ou inativam os receptores. Isso permite que os cientistas testem rapidamente as interações do receptor com milhões de ligantes em um laboratório virtual - seu computador - para que possam selecionar as moléculas que têm as propriedades terapêuticas mais benéficas para mais testes.

p No caso do receptor opioide kapa, suas análises de computador permitiram que os cientistas modificassem a química dos ligantes de modo que, eventualmente, desenvolveram ligantes que afetaram apenas o receptor opióide kapa.

p Atualmente, a maioria dos opióides se liga a vários receptores de opióides na membrana das células cerebrais, que tem sua cota de desvantagens. Eles aliviam a dor, mas causam uma série de efeitos colaterais, de náusea a dormência, constipação, ansiedade, dependência severa, alucinações e até morte por depressão respiratória.

p Neste estudo, os modelos de computador revelaram as formulações que criariam a ligação mais forte entre o ligante e o receptor opióide kapa sem afetar outros receptores.

p Katritch disse que as pesquisas mais recentes podem abrir caminho para uma grande descoberta de drogas.

p "Já descobrimos que a estrutura do receptor opioide kappa inativo é altamente útil para descobrir candidatos potenciais para um novo analgésico, "Katritch disse." Agora com a estrutura do receptor ativo, temos um modelo para projetar novos tipos de medicamentos para a dor que não têm efeitos colaterais prejudiciais para os pacientes e reduziriam o fardo que o vício em opiáceos representa para a sociedade. "