A transcrição - a leitura de um segmento de DNA em um modelo de RNA para a síntese de proteínas - é fundamental para quase todos os processos celulares, incluindo crescimento, respondendo a estímulos, e reprodução. Agora, Os pesquisadores do Instituto Whitehead mudaram nossa compreensão de como a transcrição é controlada e o papel dos fatores de transcrição no processo.

A mudança de paradigma, descrito em um artigo online em 7 de dezembro na revista Célula , depende de uma pequena proteína que desempenha um papel fundamental na estrutura do genoma e nos dá novos insights sobre como as mudanças no controle da transcrição e expressão gênica podem levar a doenças.

A transcrição tem vários atores importantes que devem estar todos no lugar certo na hora certa:a máquina de transcrição, fatores de transcrição, promotores, e potenciadores. De acordo com o modelo existente, Fatores de transcrição são proteínas que se ligam a regiões potenciadoras do genoma e recrutam a maquinaria de transcrição para as regiões promotoras de DNA, que então iniciam a transcrição dos genes.

"Sempre assumimos que o papel dos fatores de transcrição era recrutar a maquinaria de transcrição para os genes para ativá-los ou desativá-los, "diz Richard Young, um membro do Whitehead Insistute e professor de biologia no MIT. "Mas nunca imaginamos que os fatores de transcrição que estudamos por três décadas realmente contribuem para a estrutura do genoma. E, como consequência, eles regulam genes. Portanto, agora olhamos para os genomas como proteínas:eles têm que se dobrar apropriadamente para controlar os genes. "

Os cientistas sabem que a estrutura do genoma - como ele se curva e se dobra - é essencial para comprimir com eficiência dois metros de DNA em cada célula humana, o que equivale a empacotar uma linha de dez campos de futebol em um espaço do tamanho de uma bola de gude. No entanto, até recentemente, os pesquisadores não tiveram as ferramentas necessárias para avaliar a importância dessa arquitetura no controle preciso da expressão gênica ou estudar a estrutura do genoma em locais prontos para a transcrição.

Em 2014, Young e seu laboratório determinaram que porções do genoma residem em estruturas baseadas em loop, criando bairros isolados que trazem potencializadores, promotores, e genes em estreita proximidade. Cada loop é amarrado no topo por um par de moléculas, chamado CTCF, que estão ligados. Esta estrutura é essencial para o controle adequado do gene:se a estrutura da alça for quebrada, a expressão do gene é alterada, e as células podem ficar doentes ou morrer.

Na pesquisa atual, Young, juntamente com os co-autores Abraham Weintraub e Charles Li, examinaram mais de perto uma proteína que é bem conhecida, mas não bem compreendida:Yin Yang 1 (YY1). Centenas de artigos científicos relacionaram a disfunção YY1 a doenças como infecções virais, Câncer, e artrite, e ainda os estudos produziram observações aparentemente contraditórias da função de YY1.

De acordo com Young e colegas, YY1 é um fator de transcrição único que ocupa potenciadores e promotores, é essencial para a sobrevivência celular, e é encontrado em quase todos os tipos de células em humanos e camundongos. Como CTCF, YY1 também pode emparelhar-se e ligar-se ao DNA para formar laços que aumentam a transcrição do DNA.

"YY1 é expresso de forma ampla, e é necessário para estabelecer loops potenciador-promotor em vários tipos de células, "diz Weintraub." Esse é o seu trabalho, não recrutando o aparelho de transcrição. Quando a estrutura criada por YY1 é removida, o genoma não está mais dobrado corretamente, o controle do gene é perdido e a transcrição dos genes afetados é significativamente diminuída, o que pode causar disfunção. "

Este modelo de função de YY1 pode explicar sua associação com uma série de doenças díspares. No início deste ano, os cientistas relataram a síndrome YY1 - uma síndrome genética que causa deficiências cognitivas em pessoas com mutações em seu gene YY1.

De acordo com Young, YY1 provavelmente não é o único fator de transcrição com este papel formador de alça, e seu laboratório estará procurando fatores adicionais com funções semelhantes.

"YY1 é provavelmente apenas o primeiro, e provavelmente há vários colaboradores com funções semelhantes, ", diz Young." Em vez da função clássica que pensávamos que esses fatores de transcrição tinham - interagir com o aparato de transcrição e dar instruções sobre quanto ou quão pouco da transcrição de um gene deve ser produzida - eles estão reunindo elementos reguladores com o gene. Todo o trabalho desses fatores de transcrição é apenas fazer a estrutura. Estamos percebendo que as coisas que formam as estruturas físicas são muito mais importantes do que imaginávamos. "

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.