p A atividade catalítica de uma enzima chamada Set1A - uma proteína essencial para a viabilidade das células-tronco embrionárias (ESCs) - não é necessária para a autorrenovação da ESC, de acordo com um estudo da Northwestern Medicine publicado na revista Genes e desenvolvimento . p Os resultados fornecem novos insights importantes sobre Set1A, uma subunidade do complexo proteico COMPASS implicado em distúrbios do desenvolvimento e alguns tipos de câncer.

p "Isso surpreendeu a todos no laboratório, "disse Christie Sze, um aluno de doutorado do quinto ano no Programa de Pós-Graduação Driskill em Ciências da Vida da Feinberg, e o primeiro autor do estudo. "É uma descoberta inesperada:embora esta proteína seja absolutamente importante para as células-tronco embrionárias, sua função principal não é. "

p O estudo também demonstrou que a função catalítica é necessária, Contudo, durante a diferenciação ESC, de acordo com o autor sênior Ali Shilatifard, PhD, o Professor Robert Francis Furchgott e cadeira de Bioquímica e Genética Molecular.

p Set1A é um dos seis membros da família de enzimas COMPASS em humanos. Essas proteínas, que foram identificados pela primeira vez por Shilatifard em 2001, desde então, mostraram ser centrais para a expressão gênica por meio de seu papel na implementação da metilação em um local de histona chamado H3K4.

p Set1A parece ser particularmente importante; ao contrário de outros membros do COMPASS, as células-tronco embrionárias sem Set1A são incapazes de sobreviver. Avançar, disfunção de Set1A foi anteriormente associada a distúrbios de desenvolvimento, como esquizofrenia, e certos tipos de câncer.

p Embora esteja claro que a própria enzima é crítica no desenvolvimento, se isso era devido à principal atividade da metilase de Set1A não foi compreendido.

p No estudo atual, usando um modelo de célula-tronco embrionária de camundongo, Sze direcionou especificamente o domínio SET de Set1A - a parte da proteína que é responsável por sua atividade catalítica - com a ferramenta de edição de genes CRISPR.

p Os cientistas descobriram que após a exclusão do domínio funcional de Set1A - tornando a enzima incapaz de implementar a metilação - as células-tronco embrionárias ainda sobreviviam, sem efeito sobre a proliferação e auto-renovação.

p Na segunda parte do estudo, Sze investigou as ESCs mutantes durante a diferenciação, e demonstrou que a atividade catalítica de Set1A era de fato necessária para a diferenciação normal de ESC.

p "Está dizendo que em células-tronco embrionárias, A metilação de H3K4 por Set1A não é importante, mas na diferenciação é, "disse Shilatifard, também professor de Pediatria e membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. "Isso levanta a questão:o que há de especial na metilação da histona H3K4 durante a diferenciação? E qual é a função de toda a proteína Set1A que é independente de sua função catalítica?"

p Daqui para frente, o laboratório Shilatifard investigará outros aspectos do Set1A, a fim de descobrir o que a enzima em si é crítica para as células-tronco embrionárias, se não for sua função catalítica. As descobertas podem ajudar a avançar na compreensão do desenvolvimento do câncer.

p "A família COMPASS é altamente mutada no câncer. Embora este estudo seja de um aspecto de desenvolvimento, a fim de entender o câncer, você precisa entender as funções normais da proteína, "Sze disse." Nosso laboratório continua a aprender mais e mais sobre cada um desses membros da família, e como eles desempenham um papel na doença. "

p Em uma descoberta adicional, os dados do estudo também sugerem que Set1A é responsável por ativar genes bivalentes - importantes para regular os principais processos de desenvolvimento - durante a diferenciação. O laboratório já havia demonstrado que outra enzima COMPASS, chamado MLL2, é importante para essa ativação no estado de auto-renovação; o estudo atual sugere que há uma troca de responsabilidades entre as duas enzimas durante as diferentes fases.