p Usando uma molécula projetada para superar um obstáculo formado por um tipo comum de falha genética, pesquisadores da Universidade de Wisconsin-Madison fizeram progressos em direção a novos tratamentos moleculares para a ataxia de Friedreich - uma doença rara, mas fatal - na placa de laboratório e em animais. p Friedreich's, como pelo menos 40 outras doenças genéticas, é causada por trechos de DNA repetitivos que impedem a formação correta da proteína.

p As repetições podem conter centenas de idênticos, sequências curtas de DNA (como GAAGAAGAAGAA ...). Em algumas doenças, incluindo Friedreich, as repetições tornam-se barreiras para as máquinas celulares que decodificam o gene e começam a produzir a proteína de que a célula precisa. Em outras doenças, como a condição neurológica de Huntington, as repetições podem resultar em excesso de proteína, que pode se tornar tóxico.

p Em pesquisa relatada esta semana no jornal Ciência , Aseem Ansari, um professor de bioquímica e genômica na UW-Madison, e colegas mostraram que sua "prótese molecular" pode ajudar a maquinaria celular a superar o bloqueio imposto pelas repetições na ataxia de Friedreich.

p Um componente da prótese localiza as repetições, então, o segundo ajuda o soldado do maquinário celular a passar pelas repetições para decodificar adequadamente o gene.

p Friedreich aparece em apenas um americano em 50, 000, mas é fatal e intratável, diz Ansari. "Essas crianças acumulam repetições em um gene para uma proteína chamada frataxina que mitocôndria, a força motriz da célula, precisa processar energia. Sem frataxina, tecidos que usam mais energia são feridos primeiro:o cérebro, coração e pâncreas. "

p Já aos 5 anos, o movimento é prejudicado "porque o cérebro não tem a energia de que precisa e também acumula danos no DNA, "diz Ansari, que tem uma reunião conjunta com o Genome Center of Wisconsin em UW-Madison. "A maioria dos jovens com Friedreich desenvolve problemas cardíacos graves e usa cadeira de rodas, mas a doença é tão rara que poucas empresas farmacêuticas investem nela ”.

p No grupo Ansari, Graham Erwin, Matthew Grieshop e Asfa Ali formaram uma equipe que projetou e criou a molécula protótipo, e também orquestrou a colaboração com colegas da UW-Madison, a firma farmacêutica Novartis, e um importante centro médico na Índia.

p o Ciência a publicação se baseou em dois tipos de experimentos:

• Em estudos de linhagens celulares de mais de 20 pacientes de Friedreich, a prótese molecular restaurou a expressão da proteína frataxina.
• Em camundongos contendo células humanas transplantadas carregando cerca de 310 repetições GAA, a prótese restaurou a expressão de uma proteína sinalizadora a quase normal.

p A molécula que está sendo testada é projetada para auxiliar a enzima que lê, ou "transcreve, "O DNA nas repetições confusas. Assim que chega ao outro lado, a enzima, chamado RNA polimerase, lê o gene e faz o RNA que, por sua vez, codifica para a frataxina, a proteína que falta na ataxia de Friedreich.

p Uma parte da nova molécula é "um localizador de direção que projetamos para localizar o problema no genoma do paciente, "Ansari diz. Depois de encontrar as repetições problemáticas, "o segundo componente traz a maquinaria que ajuda a RNA polimerase a percorrer as repetições e fazer a transcrição correta e, subsequentemente, a proteína funcional."

p Compreender o papel da frataxina e como as repetições bloqueiam sua síntese começou com estudos em células de levedura e, em seguida, em moscas de fruta, Ansari diz. "Naqueles organismos simples, os cientistas descobriram exatamente o que a região de repetição estava fazendo, e os mesmos princípios atuavam nas células humanas. Sem esse entendimento, não teríamos sido capazes de conceber nossas moléculas, que destaca a necessidade de estudar biologia em todos os níveis. "

p Embora a bioquímica seja complexa, o conceito de ignorar repetições não é, Ansari diz. “Se compararmos a enzima que lê o DNA a um motor que desce a 'trilha' do DNA, a repetição pode pará-lo frio, fazer com que pule muito para a frente, ou coloque-o na posição 'ligado' para que ele produza uma quantidade tóxica da proteína. "

p Os novos resultados publicados esta semana em Ciência sugerem que "descobrimos como ativar a parte do gene que está sendo ignorada sem fazer nada em qualquer outro lugar, "Ansari diz.

p Mesmo quando os pacientes e familiares anseiam por uma cura, é provável que leve vários anos antes de começar o teste de drogas, Ansari avisa.

p Ansari, que vem tentando desvendar as repetições por cerca de 15 anos na UW-Madison, alcançou o sucesso inicial em 2004, quando seu grupo projetou moléculas de "duas cabeças" com uma "cabeça de leitura de DNA" que levaria a molécula a um local específico no genoma de um indivíduo, e uma "cabeça de encaixe" que encaixaria uma máquina celular para forçar o gene a ser lido corretamente naquele local.

p Então, Ansari diz, os pesquisadores descobriram que a molécula se "distraiu" enquanto flutuava em um mar de DNA e não conseguiu distinguir centenas de locais "semelhantes" de seu alvo real.

p Em 2013, o financiamento havia secado, e apenas uma bolsa do W.M. A Fundação Keck permitiu que Ansari continuasse pesquisando para contornar as repetições.

p Embora muitos esforços para tratar a doença de Friedreich estejam testando milhões de drogas, "estamos trabalhando a partir de uma compreensão mais profunda do problema, "Ansari diz." Assim que entendemos por que a enzima estava sendo bloqueada, projetamos racionalmente sete moléculas para ajudar a enzima a passar pela obstrução. "

p A Wisconsin Alumni Research Foundation solicitou duas patentes sobre a descoberta, que Ansari pensa que poderia ser aplicado de forma mais ampla. "Com os avanços recentes no sequenciamento do genoma humano, mais de 40 doenças foram reconhecidas como resultantes de repetições de microssatélites, "diz Ansari, incluindo o frágil X, que causa dificuldades de desenvolvimento, e alguns tipos de distrofia muscular.

p "Agora que estamos começando a entender como neutralizar essas repetições, " ele diz, "vemos isso como uma solução geral, um princípio de engenharia molecular. Nós sequenciaríamos o genoma e descobriríamos o problema, e fazer uma molécula sob medida para aquele indivíduo. É um novo caminho sob medida para a medicina personalizada. "