A determinação do destino celular requer a regulação coordenada dos programas genéticos envolvidos no desenvolvimento e maturação dos tecidos. A equipe descobriu que o Hdac3 influencia a determinação do destino da célula por meio de seu papel como uma corda que coordena a organização tridimensional da cromatina no núcleo. A ilustração (à esquerda) representa o interior do núcleo, onde o destino da célula individual é determinado por quais programas genéticos estão disponíveis, enquanto outros são armazenados em um armário molecular inacessível. A imagem certa é uma representação 3D da localização do gene Titin (vermelho) em um miócito cardíaco. A lâmina nuclear é mostrada em verde e as fibras de troponina em amarelo. A cromatina contendo genes-chave necessários para destinos celulares específicos são sequestrados na periferia nuclear. As regiões genômicas contendo genes cardíacos são liberadas da periferia nuclear após a diferenciação das células-tronco em miócitos cardíacos. Crédito:arte de Kate Isenberg kateisenberg.com
Os mecanismos fundamentais que governam como as células formam uma identidade, como se tornar uma célula muscular ou uma célula nervosa, não são totalmente compreendidos. Múltiplas doenças, incluindo câncer, têm sido associados a células que seguem o caminho de desenvolvimento errado durante a maturação. Um novo estudo da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia sugere que a capacidade de uma célula-tronco se diferenciar em músculo cardíaco (e, por extensão, outros tipos de células) depende de quais partes do genoma estão disponíveis para ativação, que é controlado pela localização do DNA no núcleo de uma célula.
"A base deste estudo é entender a capacidade de uma célula de responder a pistas moleculares para se tornar um tipo de célula ou outro corretamente, "disse o autor sênior, Rajan Jain, MD, professor assistente de Medicina Cardiovascular. "Queríamos saber como isso é alcançado, passo a passo, porque as células-tronco, capaz de se tornar qualquer tipo de célula do corpo, dão origem às células do músculo cardíaco. "Jain e o co-autor Jonathan A. Epstein, MD, o vice-reitor executivo e diretor científico da Penn Medicine, publicaram suas descobertas esta semana em Célula .
O estudo também sugere que saber como controlar a rapidez com que uma célula se diferencia à medida que amadurece tem implicações importantes para a medicina regenerativa. Algumas regiões do genoma não estão disponíveis para serem expressas porque estão compactadas contra a membrana interna do núcleo da célula (a lâmina ) Essas regiões sequestradas e silenciadas de DNA são chamadas de domínios associados a laminas, ou LADs. o Célula estudo sugere que as regiões específicas do DNA silenciado na periferia ajudam a definir a identidade de uma célula. Por exemplo, se os genes das células nervosas são mantidos em silêncio como LADs, eles não podem ser expressos, então a célula não se torna um neurônio. Contudo, se os genes das células cardíacas são liberados e disponíveis para serem expressos, como acontece durante o desenvolvimento do coração, então essas células se transformam em músculo cardíaco. Os biólogos celulares sabem há muitos anos que algum DNA é encontrado perto da membrana nuclear interna, mas a função desta localização não é clara. "Nosso trabalho sugere que uma célula define sua identidade armazenando em um armário inacessível os genes críticos e programas necessários para que ela amadureça em outro tipo de célula, "Jain disse." Em outras palavras, uma célula é 'quem' é porque silenciou 'quem' não é. "A equipe de Penn descobriu que uma enzima epigenética chamada histona desacetilase (Hdac3) amarra o DNA à periferia nuclear." da disponibilidade de DNA contribui para que uma célula se torne um determinado tipo? ", disse Jain. Quando eles removeram o Hdac3 nas células-tronco durante a diferenciação das células cardíacas, eles desvincularam regiões de DNA contendo genes específicos do coração, permitindo que esses genes sejam ativados, o que levou ao precoce, diferenciação muito rápida.
"As implicações deste estudo são de longo alcance, "Disse Epstein." A capacidade de controlar a rapidez com que uma célula se diferencia para produzir tecido cardíaco ou outros tipos de células tem implicações importantes para a medicina regenerativa. " em muitas doenças, incluindo câncer, células expressam genes que normalmente não fariam, que muda sua identidade.
O estudo também aborda um conceito clássico em células-tronco e biologia do desenvolvimento denominado "competência" - a capacidade de uma célula de responder ao seu ambiente de maneiras específicas. Por exemplo, algumas células pulmonares respondem à fumaça do cigarro para se tornarem cancerosas, enquanto outros não. Os pesquisadores supõem que essa diferença pode ser devido à disponibilidade de regiões do genoma para responder a produtos químicos associados à fumaça do cigarro, ou porque a indisponibilidade desses mesmos genes em células que não respondem está bloqueada em domínios silenciados na periferia nuclear.
Jain, Epstein, e outros estão trabalhando para determinar se as mudanças nos domínios do genoma na periferia nuclear, ou as amarras moleculares que os mantêm lá, são responsáveis pela suscetibilidade ao câncer. Essa abordagem também pode ser aplicada a outras doenças, como várias formas de distrofia muscular, insuficiência cardíaca, e envelhecimento prematuro devido a hereditariedade, anomalias genéticas da lâmina. "Nosso objetivo é determinar se essas mutações levam a um tethering anormal de DNA e mudanças na expressão gênica e na doença."
No futuro, os pesquisadores planejam manipular a organização espacial do DNA para persuadir as células a adotarem uma identidade diferente e perguntar qual o papel que isso pode desempenhar nas doenças humanas ligadas à perda da identidade celular, incluindo diabetes, Doença de Alzheimer, formas de insuficiência cardíaca, e câncer. O grupo também está expandindo seu trabalho para estudar pacientes com mutações em componentes de sua lâmina nuclear.
