p Um "motor" molecular que organiza o genoma em bairros distintos, formando loops de DNA, foi caracterizado por pesquisadores do MIT e do Instituto Pasteur, na França. p Em um estudo publicado em 2016, uma equipe liderada por Leonid Mirny, professor de física no Instituto de Engenharia Médica e Ciências do MIT, propôs que os motores moleculares transformam os cromossomos de um estado frouxamente emaranhado em uma série dinâmica de loops em expansão.

p O processo, conhecido como extrusão de loop, é pensado para trazer elementos reguladores junto com os genes que eles controlam. A equipe também sugeriu que o DNA é decorado com barreiras - semelhantes a sinais de parada - que limitam o processo de extrusão.

p Desta maneira, extrusão de loop divide os cromossomos em vizinhanças regulatórias separadas, conhecido como domínios de associação topológica (TADs).

p Contudo, enquanto os pesquisadores sugeriram que um complexo de proteína semelhante a um anel chamado coesina era um provável candidato para esses motores moleculares, isso ainda precisava ser provado.

p Agora, em um artigo publicado na revista Natureza , uma equipe liderada por Mirny e François Spitz no Instituto Pasteur, demonstraram que a coesina realmente desempenha o papel de um motor no processo de extrusão do loop.

p "Cada uma dessas máquinas pousa no DNA e começa a extrusão de loops, mas existem limites no DNA que esses motores não podem atravessar, "Mirny diz." Então, como resultado dessa atividade motora, o genoma é organizado em muitos loops dinâmicos que não cruzam as fronteiras, então o genoma é dividido em uma série de vizinhanças. "

p Os pesquisadores também descobriram que um mecanismo diferente, que não usa coesina, está trabalhando na organização de regiões ativas e inativas do DNA em compartimentos separados no núcleo da célula.

p Para determinar o papel que a coesina desempenha na formação do genoma, a equipe primeiro excluiu uma molécula conhecida como Nipbl, que é responsável por carregar coesina no DNA.

p Eles então usaram uma técnica experimental conhecida como Hi-C, em que partes do DNA que estão próximas umas das outras no espaço 3-D são capturadas e sequenciadas, em uma tentativa de medir a frequência das interações físicas entre diferentes pontos ao longo dos cromossomos.

p Esta técnica, que foi iniciado por Job Dekker, professor de bioquímica e farmacologia molecular da University of Massachusetts Medical Center em Worcester, já foi usado para demonstrar a existência de TADs.

p A equipe usou pela primeira vez a técnica Hi-C para avaliar a organização dos cromossomos antes de remover a molécula Nipbl dos camundongos. Eles então removeram a molécula e realizaram a mesma medição novamente.

p Eles descobriram que os bairros haviam praticamente desaparecido.

p Contudo, a compartimentação entre regiões ativas e inativas do genoma tornou-se ainda mais acentuada.

p A equipe acredita que os motores de coesina permitem que cada gene alcance seus elementos reguladores, que controlam se os genes devem ser ativados ou desativados.

p O que mais, parece que os motores de coesina são interrompidos por outra proteína, CTCF, que demarca os limites de cada bairro. Em um estudo recente na revista Célula , o laboratório Mirny, em colaboração com pesquisadores da Universidade da Califórnia em São Francisco e da Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts demonstrou que, se esta proteína demarcadora for removida, as fronteiras entre os bairros desaparecem, permitindo que genes em uma vizinhança falem com elementos regulatórios com os quais não deveriam estar falando em outra vizinhança, e levando à má regulação de genes na célula.

p "A coesina é fundamental para a regulação gênica, e enfatizamos que esta é uma função motora, então não é apenas que eles (genes e seus elementos reguladores) se encontram em algum lugar aleatoriamente no espaço, mas eles foram reunidos por esta atividade motora, "Mirny diz.

p Este artigo fornece novos insights moleculares importantes sobre os mecanismos pelos quais as células dobram seus cromossomos, de acordo com Dekker, que não esteve envolvido no estudo atual.

p "Neste trabalho, os laboratórios de Mirny e Spitz combinam modelos de camundongos com abordagens genômicas para estudar o dobramento de cromossomos para revelar que a máquina que carrega o complexo de coesina é crítica para a formação de TAD, "Dekker diz." A partir deste e de outro estudo anterior, um mecanismo molecular está surgindo em que os TADs se formam por extrusão de loop de cromatina dependente de coesina e Nipbl, que está bloqueado por sites vinculados à CTCF. "

p Os pesquisadores agora estão tentando caracterizar como a ausência do motor molecular afetaria a regulação do gene. Eles também estão realizando simulações de computador em uma tentativa de determinar como a extrusão do loop à base de coesina ocorre ao mesmo tempo que o genoma está passando pelo processo independente de segregação em compartimentos ativos e inativos.

p "É como dois pianistas tocando no mesmo piano, "diz Nezar Abdennur, um estudante de doutorado no laboratório Mirny, que participou do estudo ao lado do estudante de doutorado Anton Goloborodko. "Eles interferem e restringem uns aos outros, mas juntos eles podem produzir uma bela peça musical. " p Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.