p As mutações tendem a ter uma má reputação, e merecidamente. Um único defeito em nosso DNA pode nos privar de nossa visão, engrossar nossos pulmões com muco, nos leva a sangrar até a morte, enfraquecer nossos músculos ou encher nossos órgãos de tumores. p Mas em certas situações, uma mutação pode realmente ser uma fonte de força. Para microrganismos, a mutação certa pode conferir superpoderes, permitindo-lhes atravessar continentes, infectar novos hospedeiros e evitar a aniquilação induzida por drogas.

p Os micróbios são tão grandes fãs de mutações que manipularam seus genomas para acumular mais e mais deles.

p Em um estudo publicado em 26 de setembro em eLife , Os pesquisadores da Duke mostram que linhagens do fungo patógeno Cryptococcus deuterogattii abrigar uma mutação específica em seu DNA que aumenta sua taxa de mutação. Esses 'hipermutadores, 'como são chamados, desenvolver rapidamente resistência aos antifúngicos FK506 e rapamicina.

p "Se não houvesse mutações, não haveria nenhum material genético bruto para a evolução e seleção agirem, "disse Joseph Heitman, autor sênior do estudo, professor e catedrático de genética molecular e microbiologia na Duke University School of Medicine. "Esses hipermutadores são provavelmente muito mais comuns do que pensamos, particularmente entre fungos patogênicos. "

p Por quase duas décadas, um fungo raro, mas potencialmente mortal, chamado Cryptococcus deuterogattii ganhou uma posição no Noroeste do Pacífico e na Ilha de Vancouver. Ao contrário de outros fungos que infectam predominantemente pacientes com sistema imunológico comprometido, Cryptococcus deuterogattii adoeceu centenas de pessoas saudáveis. O patógeno fúngico emergente causa infecções graves no sistema nervoso central e pulmonar, e é fatal se não for tratada.

p Blake Billmyre, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Heitman, sequenciou todo o genoma de três cepas diferentes de C. deuterogattii (um isolado clínico de Seattle no início dos anos 1970, um isolado ambiental de uma árvore de eucalipto na área de São Francisco por volta de 1990, e um isolado clínico do Brasil de 1980) que estão mais intimamente relacionados àqueles que estão causando o surto em andamento. Ele descobriu que nos três isolados do fungo faltava uma única base de DNA no MSH2, um dos vários genes envolvidos no "reparo de incompatibilidade" para corrigir erros que surgem durante a replicação do DNA.

p Interessantemente, humanos que abrigam mutações em MSH2 têm uma condição conhecida como síndrome de Lynch. Como seus genomas acumulam erros mais rapidamente do que a maioria das pessoas, esses pacientes apresentam 75 por cento de risco ao longo da vida de desenvolver câncer colorretal, e também são mais propensos a desenvolver câncer do trato urinário, ovário, estômago, intestino delgado, trato hepatobiliar, pele e cérebro.

p Billmyre decidiu testar se as mutações em MSH2 em fungos também causavam mutações em seus genomas em um ritmo mais rápido. Ele e Shelly Clancey, um técnico no laboratório de Heitman, estabelecer culturas de competição de Cryptococcus deuterogattii , pitting cepas de tipo selvagem com aquelas contendo uma mutação hipermutadora de MSH2. Quando eles cultivaram os fungos sob o padrão, condições não estressantes, as cepas cresceram em tubos de ensaio na mesma taxa. Contudo, quando eles os cultivaram em condições estressantes, adicionar a pressão seletiva de antifúngicos como rapamicina e FK506, as cepas hipermutadoras dominaram quase todas as culturas porque puderam adquirir resistência aos medicamentos mais rapidamente.

p Ao acumular mutações, os fungos conseguiram sobreviver ao tratamento com drogas. Mas no processo, eles perderam muito de sua virulência. Os pesquisadores descobriram que todas as três cepas com o hipermutador foram significativamente enfraquecidas em comparação com as cepas do surto. "Achamos que é por causa das milhares de mutações causadas pelo hipermutador, "disse Heitman." Parece causar um colapso mutacional.

p Os pesquisadores estão atualmente procurando ver qual porcentagem de outros isolados clínicos são hipermutadores. Suas descobertas até agora indicam que pode ser um número significativo.

p "Vários estudos surgiram recentemente indicando que os hipermutadores podem estar presentes nas bactérias, fungos e talvez populações eucarióticas ainda maiores. Portanto, é provável que seja bastante difundido e é uma consideração importante em termos de pensar sobre como a resistência aos antifúngicos se desenvolve, "disse Billmyre, principal autor do estudo e agora pós-doutorado no Stowers Institute for Medical Research.