p A descoberta e o desenvolvimento de novos compostos de pequenas moléculas para uso terapêutico envolvem um grande investimento de tempo, esforço e recursos. Dando uma nova abordagem à síntese química convencional, uma equipe de pesquisadores da National University of Singapore (NUS) desenvolveu uma maneira de automatizar a produção de pequenas moléculas adequadas para uso farmacêutico. O método pode ser potencialmente usado para moléculas que são normalmente produzidas por meio de processos manuais, reduzindo assim a mão de obra necessária. p A equipe de pesquisa que alcançou este avanço tecnológico foi liderada pelo Professor Assistente Wu Jie do Departamento de Química da NUS, bem como pelo Professor Associado Saif A. Khan do Departamento de Engenharia Química e Biomolecular da NUS.

p Demonstrando a nova técnica do prexersatib, uma molécula farmacêutica usada no tratamento do câncer, a equipe NUS alcançou uma síntese de seis etapas totalmente automatizada com 65 por cento de rendimento isolado em 32 horas. Além disso, sua técnica também produziu com sucesso 23 derivados de prexasertib de forma automatizada, significando o potencial do método para a descoberta e design de drogas.

p As evidências, que foram publicados pela primeira vez no jornal Química da Natureza em 19 de abril de 2021, pode ser potencialmente aplicado à produção de uma ampla gama de moléculas farmacêuticas.

p Simplificando a produção de compostos farmacêuticos

p Avanços recentes na síntese de fluxo contínuo ponta a ponta estão expandindo rapidamente as capacidades de sínteses automatizadas de compostos farmacêuticos de moléculas pequenas em reatores de fluxo. Existem métodos de produção bem definidos para moléculas, tais como péptidos e oligonucleótidos, que têm unidades funcionais repetidas. Contudo, é um desafio conduzir a síntese de fluxo contínuo em várias etapas de ingredientes farmacêuticos ativos devido a problemas como incompatibilidades de solvente e reagente.

p A nova técnica automatizada desenvolvida pela equipe de pesquisa da NUS combina duas técnicas de síntese química. Estes compreendem a síntese de fluxo contínuo, onde as reações químicas são realizadas em um processo contínuo, e síntese com suporte sólido, em que as moléculas são quimicamente ligadas e crescidas em um material de suporte insolúvel.

p Sua nova técnica, chamado de fluxo de síntese de fase sólida, ou SPS-flow, permite que a molécula alvo seja desenvolvida em um material de suporte sólido conforme o reagente da reação flui através de um reator de leito fixo. Todo o processo é controlado por automação por computador. Em comparação com as técnicas automatizadas existentes, o método de fluxo SPS permite padrões de reação mais amplos e síntese automatizada de ponta a ponta linear mais longa de compostos farmacêuticos.

p Os pesquisadores testaram sua técnica na molécula inibidora do câncer prexasertib devido à sua adequação em ser anexada à resina sólida que foi usada como material de suporte. Seus experimentos mostraram um rendimento de 65 por cento após 32 horas de execução automatizada contínua. Esta é uma melhoria em relação ao método existente de produção de prexasertibe que deve levar cerca de uma semana, e requer um extenso processo manual de seis etapas e procedimento de purificação para produzir um rendimento de até 50 por cento.

p O novo método também permite modificações sintéticas no início do processo, portanto, permitindo uma maior diversificação estrutural em comparação com os métodos tradicionais que permitem apenas a diversificação de estágio final da estrutura central comum de uma molécula. Usando um arquivo de receita química baseado em computador, a equipe produziu com sucesso 23 moléculas derivadas de prexasertib. Os derivados produzidos são moléculas com partes da estrutura molecular ligeiramente diferentes da molécula original.

p "A capacidade de obter facilmente esses derivados é crucial durante o processo de descoberta e design de drogas, uma vez que compreender a relação entre as estruturas das moléculas e suas atividades desempenha um papel importante para a seleção de candidatos clínicos promissores, "explicou Assoc Prof Khan.

p Criando novas possibilidades no desenvolvimento de medicamentos

p A equipe da NUS planeja mostrar ainda mais a versatilidade de sua técnica de fluxo SPS, conduzindo mais pesquisas incorporando as moléculas farmacêuticas mais vendidas.

p "Nossa nova técnica apresenta uma plataforma simples e compacta para a síntese automatizada sob demanda de uma molécula de medicamento e seus derivados. Estimamos que 73 por cento dos 200 medicamentos de pequenas moléculas mais vendidos poderiam ser produzidos com essa técnica, "disse o professor assistente Wu.

p Estudos futuros feitos pela equipe terão como objetivo o desenvolvimento de um sistema totalmente automatizado e portátil para a produção de ingredientes farmacêuticos ativos em maior escala, adequado para a fabricação. O sistema aplicará a técnica recém-desenvolvida na otimização de leads para acelerar o processo de descoberta de medicamentos.