O RE liso, também conhecido como retículo endoplasmático agranular, é composto principalmente por uma membrana de bicamada fosfolipídica semelhante à membrana plasmática da célula. A bicamada fosfolipídica consiste em uma camada dupla de fosfolipídios, com as cabeças hidrofílicas (que gostam de água) voltadas para os ambientes aquosos em ambos os lados da membrana, e as caudas hidrofóbicas (que odeiam a água) voltadas para dentro, longe da água.

No entanto, ao contrário do RE rugoso, que é repleto de ribossomos em sua superfície citoplasmática, o RE liso não possui esses ribossomos, o que lhe confere uma aparência lisa ao microscópio. Portanto, o principal componente do RE liso é sua membrana de bicamada fosfolipídica sem ribossomos ligados a ela.