A enzima cGAS (GMP-AMP sintetase cíclica) é mantida engarrafada no citoplasma das células por vários mecanismos:

Autoinibição: A enzima cGAS possui um mecanismo autoinibitório onde domínios específicos da proteína interagem entre si, impedindo sua ativação. Este estado conformacional mantém a enzima numa forma inativa até que condições específicas desencadeiem a sua libertação.

Ligação a proteínas inibitórias: Certas proteínas, como o fator inibitório HERC6 (ubiquitina ligase 6 contendo domínios HECT e RLD), podem se ligar ao cGAS e impedir sua ativação. HERC6 interage com a enzima cGAS e mascara seu sítio catalítico, bloqueando assim sua capacidade de sintetizar GMP-AMP cíclico (cGAMP).

Localização subcelular: Nas células em repouso, o cGAS está predominantemente localizado no citoplasma, onde permanece inativo. A presença de DNA de fita dupla (dsDNA) no citoplasma, que pode ocorrer durante dano celular ou infecção, desencadeia a translocação do cGAS para o núcleo, onde encontra seus substratos de DNA e é ativado.

Modificações pós-tradução: Modificações pós-tradução, como fosforilação e ubiquitinação, também podem afetar a atividade e localização do cGAS. A fosforilação do cGAS por certas quinases pode aumentar a sua atividade enzimática, enquanto a ubiquitinação pode direcionar o cGAS para degradação, limitando assim a sua disponibilidade.

Esses mecanismos garantem coletivamente que o cGAS permaneça inativo sob condições celulares normais e só seja ativado após a detecção de estímulos específicos, como a presença de dsDNA citosólico, que é indicativo de estresse celular ou infecção.