Visão geral da estrutura HERV-K RT. (A ) HERV-K RT com os subdomínios molA coloridos por convenção e a subunidade molB colorida em cinza (Esquerda ). À direita , molA e molB são coloridos por subdomínio. MolA:dedos (azul), palma (vermelho), polegar (verde), conexão (amarelo), RNase H (laranja). MolB:dedos (pervinca), palma (rosa), polegar (verde claro), conexão (mostarda). (B ) Sobreposição de HIV-1 (5TXL.PDB) (em cinza) sobre HERV-K RT molA com um RMSD de 2,67 Å para 381 átomos de Cα. HERV-K mol A:dedos (azul), palma (vermelho), polegar (verde), conexão (amarelo), RNase H (laranja). As α-hélices de HERV-K são indicadas e a análise completa da estrutura secundária é encontrada no Apêndice SI , Fig. S6. (C ) MolB:dedos (pervinca), palma (rosa), polegar (verde claro), conexão (mostarda). As α-hélices de HERV-K são indicadas e as atribuições de estrutura secundária completas são encontradas no Apêndice SI , Fig. S6. αF2 da palma molB é uma hélice única em HERV-K. O trecho equivalente em molA é uma bobina que é semelhante ao HIV-1 RT. Crédito:Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2200260119
A estrutura cristalina de uma transcriptase reversa endógena humana tem semelhanças com a transcriptase reversa do HIV, um conhecido alvo de drogas tratáveis, que ajudará a projetar medicamentos para tratar câncer e outras doenças, de acordo com um estudo co-autor de um pesquisador da Rutgers.
O estudo, publicado na revista
Proceedings of the National Academy of Sciences (
PNAS ), descreve a primeira estrutura tridimensional de alta resolução de uma transcriptase reversa endógena - especificamente retrovírus-K endógeno humano (HERV-K) transcriptase reversa (RT). Pesquisas anteriores descobriram que uma parte significativa do genoma humano é composta de elementos repetitivos que são relíquias de infecções virais anteriores, que estão associadas a uma série de doenças graves, incluindo câncer.
De acordo com o estudo, a estrutura oferece oportunidades terapêuticas para inibidores de RT – drogas antirretrovirais usadas para tratar infecção por HIV ou AIDS, e também hepatite B – em câncer, doenças autoimunes e neurodegenerativas.
"Este estudo marca um passo significativo em nossa compreensão dos retrovírus endógenos e como eles podem ser direcionados para tratar doenças", disse Eddy Arnold, membro do corpo docente residente do Rutgers Center for Advanced Biotechnology and Medicine (CABM) e membro do conselho consultivo científico da empresa de biotecnologia ROME Therapeutics.
"Caracterizar a estrutura do HIV RT foi um ponto de viragem crítico na concepção de novos medicamentos para combater esse vírus mortal", disse Arnold, um distinto professor e Conselho de Governadores Professor de química e biologia química em Rutgers. “Da mesma forma, insights mais profundos sobre a RT endógena humana podem abrir caminho para uma nova classe de terapias para câncer e outras doenças graves”.
Elementos repetitivos no genoma, como o HERV-K, são frequentemente superexpressos no câncer e provocam respostas biológicas de mimetismo viral que podem alterar o microambiente do tumor, de acordo com pesquisas anteriores.
O estudo foi de coautoria de pesquisadores da ROME Therapeutics, uma empresa de biotecnologia que visa desenvolver novas terapias para câncer e doenças autoimunes pesquisando o Dark Genome – vastos trechos de material genético desconhecido que representam mais de 60% do genoma humano – para Desenvolvimento de drogas.
"Nesta publicação, descrevemos pela primeira vez a estrutura cristalina de uma transcriptase reversa endógena, conhecida como HERV-K RT, e mostramos que ela tem semelhanças notáveis com a transcriptase reversa do HIV, um alvo bem conhecido de drogas tratáveis", disse Dennis Zaller, diretor científico de ROMA. "Esta conquista é um marco no campo do Genoma Escuro e lança luz sobre as oportunidades para o design de medicamentos baseados em estrutura com base em alvos antivirais estabelecidos presentes em nosso genoma humano. Este trabalho é o resultado de uma grande colaboração entre a excepcional equipe de biologia estrutural da ROME e cristalógrafos líderes mundiais."
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