Químicos fazem avanços na química da descoberta de medicamentos:dois métodos para substituir carbono por um átomo de nitrogênio em uma molécula
A partir da esquerda:os químicos da UChicago Mark Levin, Jisoo Woo e Tyler Pearson discutem técnicas para trocar átomos de nitrogênio em moléculas - uma mudança frequentemente feita por químicos descobridores de medicamentos. Crédito:Julia Driscoll Durante anos, se perguntássemos às pessoas que trabalham na criação de novos medicamentos farmacêuticos o que elas desejavam, no topo da lista estaria uma forma de substituir facilmente um átomo de carbono por um átomo de azoto numa molécula.
Mas dois estudos de químicos da Universidade de Chicago, publicados na Science e Natureza , oferecem dois novos métodos para atender a esse desejo. As descobertas podem facilitar o desenvolvimento de novos medicamentos.
"Este é o grande desafio que comecei meu laboratório para tentar resolver", disse Mark Levin, professor associado de química e autor sênior de ambos os artigos. “Não o resolvemos totalmente, mas demos duas grandes partes no problema e estas descobertas estabelecem uma base clara para o futuro”.
Troca de corpo
Na química, um único átomo pode fazer uma enorme diferença em uma molécula. Troque um átomo de carbono por um átomo de nitrogênio e a forma como a molécula do medicamento interage com seu alvo pode mudar drasticamente. Isso pode tornar a droga mais fácil de chegar ao cérebro, por exemplo, ou menos propensa a se agarrar às proteínas erradas em seu caminho. Assim, quando os cientistas criam novos medicamentos farmacêuticos, muitas vezes querem tentar trocar um átomo específico.
O problema é que é muito mais fácil falar do que fazer. Para construir uma molécula, é preciso ir passo a passo. Se você chegar ao fim, mas depois começar a testar e achar que a droga poderia funcionar melhor se você mudasse apenas um átomo, você terá que voltar ao início e reinventar todo o processo.
"Há uma análise de custo-benefício que entra em jogo. Vale a pena começar de novo? Ou você simplesmente segue com o que tem?" explicou Tyler Pearson, pesquisador de pós-doutorado que é o primeiro autor de um dos estudos.
O laboratório de Levin procura encontrar novas maneiras de fazer pequenas alterações no esqueleto de uma molécula sem voltar à linha de partida.
Nesse caso, eles queriam encontrar uma maneira de trocar um átomo de carbono por um átomo de nitrogênio – uma troca específica que ocorre com extrema frequência na química farmacêutica.
Mas os métodos existentes para fazer isso têm sucesso limitado. “Você pode excluir acidentalmente o carbono errado da molécula, e isso faz com que o resto da molécula se desloque”, disse Jisoo Woo, estudante de pós-graduação e primeiro autor do outro estudo. "Isso pode ter um enorme impacto no funcionamento da molécula final."
O mesmo princípio que torna a mudança de um átomo potencialmente muito útil também tem seu outro lado:se a reação tiver pelo menos um efeito colateral não intencional de mover um átomo diferente, a molécula pode se tornar inútil para o propósito pretendido.
O laboratório descobriu duas maneiras diferentes e complementares de abordar o problema.
Remova o correto
Uma abordagem, descrita em um artigo na Nature liderado pela estudante de pós-graduação Jisoo Woo, trabalha com moléculas que já possuem um átomo de nitrogênio próximo na estrutura. O novo método abre o anel de átomos usando ozônio e, em seguida, usa a primeira molécula de nitrogênio para “guiar” a segunda.
A outra abordagem, descrita em um artigo na Science liderado por Pearson, trabalha em moléculas que ainda não possuem um átomo de nitrogênio. Ele pode simplesmente remover um átomo de carbono – o correto – e substituí-lo por um átomo de nitrogênio.
Nenhum dos métodos é perfeito ainda, disseram os cientistas. Mas eles oferecem um caminho a seguir onde antes não existia.
Levin disse que as técnicas são úteis porque se alinham mais de perto com a forma como as pessoas pensam quando desenvolvem novos medicamentos. “É como digitar em um computador em vez de em uma máquina de escrever”, disse ele. "É muito mais fácil no computador porque permite escrever da maneira que você pensa, o que nem sempre é linear."
Os cientistas apontaram que ambas as soluções envolviam um pouco de acaso e invenção.
"Para mim, este é um grande exemplo da criatividade necessária para fazer avanços na química", disse Levin. "Em ambos tivemos eventos precipitantes que nos deram um vislumbre de algo incomum e que nos deram uma base a partir da qual poderíamos trabalhar."
Mais informações: Jisoo Woo et al, Transmutação de átomo único de carbono em nitrogênio de azaarenos, Natureza (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06613-4 Tyler J. Pearson et al, Varredura de nitrogênio aromático por internalização ipso-seletiva de nitreno, Ciência (2023). DOI:10.1126/science.adj5331
