O abuso de metanfetamina (metanfetamina) é um grande problema de saúde. Compreender como a metanfetamina interage com suas proteínas-alvo é crucial para o desenvolvimento de novos medicamentos para tratar a dependência de drogas. Pesquisas anteriores sobre o mecanismo dos efeitos da metanfetamina concentraram-se principalmente no sistema de dopamina, mas estudos recentes sugerem que ela também pode se ligar diretamente ao receptor de traços de amina 1 (TAAR1), que desempenha um papel fundamental em comportamentos relacionados ao abuso de psicoestimulantes.



TAAR1 é um receptor no cérebro que reconhece várias aminas biogênicas, incluindo o composto natural β-fenetilamina (β-PEA). Os agonistas do TAAR1 têm se mostrado eficazes no tratamento de uma série de doenças, incluindo esquizofrenia, depressão, transtorno bipolar e dependência de drogas, devido ao papel fundamental do TAAR1 na modulação dos sistemas monoaminérgicos. Portanto, estudar as interações entre metanfetamina e TAAR1 por meio da biologia estrutural pode auxiliar no tratamento da dependência e no desenvolvimento de novos medicamentos antipsicóticos.

Em um estudo publicado na Nature , uma equipe de pesquisadores liderada por H. Eric Xu do Instituto de Matéria Médica de Xangai da Academia Chinesa de Ciências (CAS), em colaboração com Xu Fei do Instituto iHuman da Universidade ShanghaiTech, Wang Sheng do Centro de Excelência em Molecular A Cell Science of CAS e seus colaboradores descobriram o mecanismo molecular da ligação da metanfetamina ao receptor de traços de amina TAAR1.

Metanfetamina, ou metanfetamina cristalina, já foi usada para fins médicos, mas agora é abusada. É semelhante a drogas como a morfina e o fentanil, que têm aplicações clínicas próprias, mas apresentam riscos de abuso e dependência. Garantir o uso seguro e controlado é importante.

A equipe do Prof. H. Eric Xu conduziu pesquisas científicas sobre questões críticas associadas ao vício em drogas. Por exemplo, sua equipe publicou dois Cell artigos, que elucidaram sistematicamente os mecanismos de interação entre receptores opióides e vários analgésicos de pequenas moléculas e opióides endógenos, particularmente fentanil, fornecendo uma base sólida para a intervenção farmacológica na analgesia, dependência e regulação do humor, visando os receptores opióides.

Neste novo estudo, os pesquisadores usaram microscopia crioeletrônica (crio-EM) para determinar estruturas de alta resolução do complexo proteico TAAR1-Gs humano estimulado por metanfetamina, β-PEA, o agonista seletivo RO5256390 e o candidato clínico SEP- 363856. A análise estrutural revelou que a metanfetamina se liga ao TAAR1 principalmente através de interações polares com Asp103 e Tyr294. Uma rede de ligações de hidrogênio ao redor do sítio de ligação estabiliza as interações meta-TAAR1.

Além disso, a alça extracelular 2 (ECL2) do TAAR1 forma uma “tampa” única que interage com os ligantes, utilizando Phe186 e outros resíduos hidrofóbicos. Em comparação com a β-PEA, a metanfetamina forma interações polares mais fracas com Asp103 e Ser107, o que explica porque a β-PEA tem uma maior afinidade de ligação ao TAAR1.

Além disso, a farmacologia estrutural do candidato clínico SEP-363856 (um 5HT_1A duplo R e agonista TAAR1) e o agonista seletivo de TAAR1 RO5256390 ligado a TAAR1 foram explorados. Análises estruturais e experimentos de mutagênese revelaram como esses compostos interagem com o receptor e por que exibem seletividade e afinidade diferentes.

Por exemplo, as interações comuns que regem o reconhecimento de SEP-363856 por TAAR1 ou 5-HT_1A R pode fornecer a base estrutural para a polifarmacologia de SEP-363856. RO5256390, por outro lado, possui interações adicionais com TAAR1, proporcionando seletividade sobre 5-HT_1A devido a impedimento estérico.

Este estudo fornece a tão esperada estrutura de um receptor monoaminérgico direcionado à metanfetamina, estabelecendo assim as bases para o desenvolvimento de novos tratamentos de dependência e medicamentos para transtornos psiquiátricos. Os elementos estruturais que regem o reconhecimento do TAAR1 pela metanfetamina e outras aminas elucidados neste estudo beneficiarão futuros estudos farmacológicos e o desenvolvimento de medicamentos de próxima geração.

Mais informações: Heng Liu et al, Reconhecimento de metanfetamina e outras aminas pelo receptor de amina traço TAAR1, Natureza (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06775-1
Informações do diário: Célula , Natureza

Fornecido pela Academia Chinesa de Ciências