Pesquisadores modificam veneno tradicional usado por pescadores asiáticos para potenciais medicamentos neurológicos
Visão geral:modificação do alvo para explorar o espaço químico funcionalmente privilegiado. um Gráfico espacial químico de séries paralelas para explorar os efeitos de um andaime exclusivamente acessível através de síntese total; (b ) A metilação C5 aumenta a estabilidade à base e ao ácido, aumenta o rendimento, diminui as etapas necessárias e aumenta a seletividade do receptor; (c ) Ensaio contra GABAA e receptores RDL, representativos de canais iônicos controlados por ligantes (LGICs) de vertebrados (por exemplo, humanos) e invertebrados (por exemplo, insetos), respectivamente. Esquerda:rato GABAA modelo de homologia do modelo PDB 6×40 com sequência de R. Norvegicus , ouro. À direita:modelo de homologia RDL fly do modelo PDB 6×40 com sequência de D. melanogaster , azul. d As análises computacionais fornecem modelos para maior estabilidade e seletividade da série 5MePXN. Picrotoxina PXN, 5MePXN 5-metilpicrotoxina. Crédito:Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-44030-3 A picrotoxina, uma toxina derivada de plantas que os pescadores asiáticos tradicionalmente utilizam para paralisar e capturar peixes, há muito que é vista como um possível ponto de partida para novas terapêuticas humanas e outros produtos neuroactivos.
No entanto, pouco progresso foi feito devido à instabilidade química e toxicidade da picrotoxina e à dificuldade de produzir e modificar a sua estrutura complexa. No entanto, os químicos da Scripps Research encontraram uma maneira relativamente fácil de produzir versões de picrotoxina com propriedades melhoradas.
Em um estudo publicado na Nature Communications , os pesquisadores mostraram que variantes químicas próximas da picrotoxina que contêm uma única pequena modificação têm melhor estabilidade química, são muito mais fáceis de produzir e modificar e são mais seguras para os humanos. Isto abre a porta ao desenvolvimento de novos medicamentos neurológicos, pesticidas mais seguros e até tratamentos antiparasitários.
“Apenas uma pequena alteração no produto natural confere-lhe propriedades que eram desconhecidas há décadas”, diz o autor sênior do estudo, Ryan Shenvi, Ph.D., professor do Departamento de Química da Scripps Research.
O primeiro autor foi Guanghu Tong, Ph.D., pesquisador associado de pós-doutorado no Laboratório Shenvi durante o estudo.
A picrotoxina vem das sementes - muitas vezes chamadas de sementes de "fishberry" devido ao seu uso pelos pescadores - de Anamirta cocculus, uma planta encontrada em partes do Sudeste Asiático e da Índia. A toxina bloqueia potentemente a atividade dos receptores neuronais encontrados na maioria dos organismos superiores.
Nos mamíferos, estes são chamados GABAA receptores, e eles existem em todo o cérebro, principalmente para evitar que outros neurônios se tornem hiperativos. Mesmo em pequenas doses, o bloqueio desses receptores pela picrotoxina pode causar convulsões e interromper fatalmente os sinais nervosos que controlam a respiração.
Pode parecer contraditório que os químicos recorram a venenos para fazer novos medicamentos, mas muitas toxinas vegetais, além de atingirem alvos desejáveis, já possuem boas propriedades semelhantes às dos medicamentos, como chegar aos seus alvos através de dosagem oral.
No caso da picrotoxina, os químicos gostariam de modificá-la para desenvolver medicamentos para distúrbios psiquiátricos e neurológicos, pesticidas e medicamentos antiparasitários seguros e eficazes, e ferramentas de laboratório para manipular o GABA com precisão. receptores. O problema é que as outras propriedades químicas da picrotoxina, tais como a sua dificuldade sintética e a tendência para reagir com solventes comuns, tornaram-na extraordinariamente difícil de domesticar.
O laboratório de Shenvi utiliza técnicas de química orgânica para superar esses desafios e encontrar maneiras de melhorar os produtos naturais. Durante anos, ele e sua equipe têm se concentrado em moléculas que têm como alvo o GABAA receptores e, em 2020, relataram a síntese orgânica de picrotoxina mais curta de todos os tempos.
Nesse estudo, eles descobriram que poderiam sintetizar com muito mais facilidade um composto que era quase igual à picrotoxina. A 5Me-picrotoxina, como a chamavam, ainda poderia se ligar ao GABAA receptores e só diferia de seu primo químico pela adição de um aglomerado de átomos - chamado grupo metil - em uma posição-chave da molécula. Dada esta mudança estrutural, a equipe de Shenvi investigou as novas propriedades da 5Me-picrotoxina para o novo estudo.
A equipe sintetizou dois conjuntos paralelos de variantes de picrotoxina e 5Me-picrotoxina, determinando como a ausência ou presença do grupo metil altera a estabilidade da molécula e a seletividade de ligação ao receptor.
Eles descobriram que a versão metilada é quimicamente muito mais estável, com meia-vida na corrente sanguínea que parece ser quase o triplo da picrotoxina comum. Eles também descobriram que a 5Me-picrotoxina é muito menos propensa a reações com solventes comuns, incluindo álcoois e ácidos. Os coautores Shuming Chen, Ph.D., professor assistente de química no Oberlin College, e sua integrante de laboratório Anna Crowell explicaram isso usando modelagem computacional.
Outra surpresa foi que a versão metilada tem menor potência contra o GABAA de mamíferos receptores, mantendo alta potência contra versões de insetos do receptor - exatamente o que se desejaria para um composto seguro para matar insetos.
“O fato de a picrotoxina ter como alvo uma família de receptores incluindo GABAA é conhecido há várias décadas, mas esta é a primeira vez que conseguimos alterar a sua seletividade para esses receptores", diz Tong.
Os experimentos com variantes de picrotoxina e receptores de insetos foram conduzidos por pesquisadores colaboradores da Corteva Agriscience, desenvolvedora de produtos para controle de pragas. Modelos construídos para o estudo do químico computacional da Corteva, Avery Sader, Ph.D., sugerem outras maneiras de modificar a 5Me-picrotoxina para torná-la mais seletiva para pragas de insetos e, portanto, mais segura para os humanos.
Os investigadores planeiam continuar a sintetizar e investigar novas variantes da 5Me-picrotoxina para o seu potencial ser desenvolvido em novos medicamentos e outros produtos.
Mais informações: Guanghu Tong et al, metilação C5 confere acessibilidade, estabilidade e seletividade à picrotoxina, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-44030-3 Fornecido pelo Scripps Research Institute
