Identificar novas formas de atingir proteínas envolvidas em doenças humanas é uma prioridade para muitos investigadores em todo o mundo. No entanto, descobrir como alterar a função destas proteínas pode ser difícil, especialmente em células vivas. Agora, cientistas da Scripps Research desenvolveram um novo método para examinar como as proteínas interagem com pequenas moléculas semelhantes a medicamentos em células humanas – revelando informações críticas sobre como potencialmente direcioná-las terapeuticamente.



A estratégia, publicada na Nature Chemical Biology em 2 de janeiro de 2024, usa uma combinação de técnicas químicas e analíticas para revelar os locais específicos onde proteínas e pequenas moléculas se unem. Em última análise, este método poderia levar ao desenvolvimento de uma terapêutica mais direcionada e eficaz.

"Nossa nova tecnologia poderia ser usada para encontrar novos locais drogáveis ​​em proteínas para qualquer doença humana, desde câncer até a doença de Alzheimer", diz o professor associado do Departamento de Química, Christopher Parker, Ph.D., autor sênior do estudo. “Não temos restrições quanto à forma como isso pode ser usado. Nosso trabalho tem o potencial de inaugurar uma forma totalmente nova de descoberta de medicamentos”.

O laboratório Parker pretende descobrir como as proteínas funcionam em cada tipo de célula humana para desenvolver terapêutica eficaz para uma ampla gama de doenças humanas. Neste estudo, Parker e sua equipe desenvolveram seu trabalho inicial no laboratório do professor da Scripps Research, Benjamin Cravatt, para criar um novo método de examinar como as proteínas interagem com pequenas moléculas em células vivas.

Eles desenvolveram uma estratégia analítica para entender melhor como essas proteínas interagem com pequenas moléculas em uma resolução muito maior do que nunca. Para fazer isso, eles usaram sondas químicas chamadas sondas de fotoafinidade, que são moléculas que podem ser ativadas pela luz para permitir que as sondas capturem uma proteína ligada.

Ao reunir dados das interações de proteínas com sondas de fotoafinidade, a equipe de Parker identificou locais nas proteínas onde pequenas moléculas poderiam se conectar e se ligar. Essencialmente, a equipa encontrou mais de mil novas fechaduras (locais de ligação nas proteínas) e chaves correspondentes (moléculas pequenas), a grande maioria das quais eram novos locais de ligação de moléculas pequenas que não tinham sido relatados antes. Além disso, eles encontraram novos recursos nos locais de ligação – como novos formatos.

“Identificar esses locais de ligação específicos ajudará os cientistas a projetar novas moléculas que se encaixem ainda melhor nessas bolsas, potencialmente levando a uma terapêutica mais eficaz”, diz Jacob M. Wozniak, co-autor e ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório Parker. O outro co-autor do artigo foi Weichao Li, Ph.D., pesquisador associado também no laboratório Parker.

Usando a riqueza de dados deste estudo e colaborando com o coautor Stefano Forli, Ph.D., professor associado do Departamento de Biologia Integrativa Estrutural e Computacional, os autores modelaram como certas moléculas podem se ligar a essas proteínas. Esta biblioteca de informações poderia ser usada para projetar terapêuticas que interajam com proteínas de uma forma mais direcionada.

“Nosso novo processo revela oportunidades adicionais para intervenção terapêutica e descoberta em células humanas”, diz Parker. “Em seguida, planejamos usar esta tecnologia para direcionar proteínas relevantes para doenças autoimunes e câncer”.

Mais informações: Jacob M. Wozniak et al, Mapeamento aprimorado de locais de ligação de moléculas pequenas em células, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-023-01514-z
Informações do diário: Biologia Química da Natureza

Fornecido pelo Scripps Research Institute