Um grupo de pesquisa da Universidade de Nagoya, no Japão, desenvolveu um novo catalisador que promete revolucionar a síntese assimétrica de produtos farmacêuticos, denominado sal macrocíclico quiral de dilítio (I). Supera a falta de reatividade das cetonas e a dificuldade de induzi-las a organizar átomos, que são desafios comuns na produção de medicamentos.



Os pesquisadores usaram sua técnica para sintetizar um intermediário chave do medicamento para incontinência, oxibutinina. Seu catalisador promete contribuir para a futura descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Eles publicaram seus resultados no Journal of the American Chemical Society .

“Esta pesquisa representa um grande avanço na síntese de medicamentos quirais”, disse o professor Ishihara, da Universidade de Nagoya. "Nosso catalisador pode facilitar a rápida síntese de compostos complexos. Isto é uma grande promessa para futuros esforços de descoberta de medicamentos."

Todas as drogas são feitas de precursores químicos. Os precursores ideais são compostos versáteis que podem criar uma ampla variedade de produtos finais. Um precursor particularmente versátil é o álcool propargílico terciário opticamente activo. É usado para criar produtos farmacêuticos, incluindo agentes anticancerígenos, antibióticos e antivirais.

No entanto, a produção destes importantes produtos químicos é dificultada pela baixa reatividade das cetonas, que são precursoras dos álcoois propargílicos terciários. Além disso, há a dificuldade de sua indução assimétrica, processo que favorece a criação de um arranjo específico de átomos mais adequado do que outros arranjos para a fabricação do medicamento.

Para superar a baixa reatividade das cetonas, são adicionados reagentes altamente reativos à base de lítio, chamados acetiletos de lítio. No entanto, a sua reactividade é muitas vezes insuficiente para utilização com cetonas. O desenvolvimento de um novo catalisador foi necessário para promover a reação e controlar a seleção do arranjo ideal dos átomos.

As enzimas são ideais para essas reações, pois diminuem a energia necessária para que a reação ocorra. Porém, devido à sua estrutura grande e complicada, a síntese de enzimas é difícil.

A abordagem baseada em catalisador de dilítio acíclico atualmente usada foi iniciada por Makoto Nakajima, da Universidade de Kumamoto. No entanto, esta abordagem tem um âmbito de substrato limitado devido à autoagregação de catalisadores e a um tempo de reação excessivamente longo de até 12 horas. Isso cria um gargalo na produção do medicamento desejado.

O professor Kazuaki Ishihara e seus colaboradores, que incluíam seus alunos de pós-graduação, desenvolveram um sal macrocíclico quiral de dilítio (I). É um catalisador simples que funciona como uma enzima, superando a diminuição da reatividade ativando cetonas menos reativas.

Isto permite a adição de acetiletos, tais como acetiletos de lítio. A grande estrutura macrocíclica do catalisador permite catalisar até mesmo cetonas volumosas. Isto evita a agregação entre o catalisador e os reagentes à base de lítio.

Apesar de ser mais simples que as enzimas, os pesquisadores descobriram que o seu catalisador era mais eficiente do que outros catalisadores conhecidos. Eles sintetizaram com sucesso álcool propargílico terciário opticamente ativo a partir de uma variedade de cetonas. Embora este álcool industrial seja difícil de produzir por métodos convencionais, eles o sintetizam em 5 a 30 minutos. Isso é muito mais rápido do que as 12 horas que leva o processo de produção baseado em catalisador de Nakajima.

A adição de alquinilas a compostos carbonílicos, como cetonas, é um método sintético valioso para a preparação de álcoois quirais versáteis que são amplamente encontrados em produtos farmacêuticos e naturais. Esta pesquisa é um avanço na moderna química orgânica sintética e um salto promissor na descoberta de medicamentos.

Mais informações: Kenji Yamashita et al, Catalisadores macrocíclicos quirais para a adição enantiosseletiva de acetiletos de lítio a cetonas, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08905
Informações do diário: Jornal da Sociedade Americana de Química

Fornecido pela Universidade de Nagoya