Pesquisadores da Universidade de Michigan estão comemorando a descoberta de uma nova bioquímica vegetal e sua capacidade incomum de formar peptídeos cíclicos – moléculas que são promissoras na indústria farmacêutica, pois podem se ligar a alvos desafiadores de medicamentos.



Os peptídeos cíclicos são uma área emergente e promissora de pesquisa de medicamentos.

O novo estudo, liderado pelos pesquisadores da Faculdade de Farmácia da UM, Lisa Mydy e Roland Kersten, revelou um mecanismo pelo qual as plantas geram peptídeos cíclicos. A pesquisa foi publicada na revista Nature Chemical Biology .

Mydy identificou a nova dobra da proteína vegetal e sua nova química, que ela disse nunca ter sido vista antes. A proteína pode gerar peptídeos cíclicos, um dos quais tem potencial como medicamento anticâncer.

"É extremamente emocionante", disse Mydy, pesquisador de pós-doutorado no Departamento de Química Medicinal. "Esse tipo de descoberta não acontece com muita frequência."

Mydy e colegas estudaram a biossíntese de uma classe de peptídeos macrocíclicos encontrados em plantas e conhecidos por seu uso potencial como medicamentos terapêuticos. Eles identificaram uma “fascinante nova dobra de proteína que tem um mecanismo realmente incomum para formar peptídeos cíclicos. É uma nova bioquímica que não vimos antes”, disse Mydy.

Os pesquisadores também examinaram a peptídeo ciclase, uma proteína chamada AhyBURP encontrada nas raízes da planta do amendoim, um representante da fundadora Unknown Seed Protein, ou tipo USP, que por sua vez faz parte da família de proteínas do domínio BURP.

“Não havia informações experimentais sobre a nossa proteína AhyBURP”, disse Mydy. "A única pista que tínhamos para funcionar era que a proteína precisava de cobre para ciclizar um peptídeo."

A equipe de pesquisa estudou as estruturas das proteínas com cristalografia de raios X e usou a Advanced Photon Source no Argonne National Laboratory. No processo, eles descobriram que “a proteína AhyBURP utiliza cobre e oxigênio de uma forma única que ainda estamos investigando”, disse Mydy.

“A maioria dos peptídeos cíclicos precisa de outra enzima para entrar e fazer a química da ciclização”, disse ela. "No entanto, o AhyBURP pode fazer isso dentro da mesma proteína. Outras proteínas dependentes de cobre funcionam ligando oxigênio em algum lugar do peptídeo. Não observamos isso e queremos saber por quê. Vejo isso como o primeiro exemplo de esse tipo de química que pode acontecer com o cobre e o oxigênio dentro de uma proteína."

A descoberta da nova proteína surgiu do trabalho contínuo no laboratório de Kersten. Como parte da Iniciativa de Descoberta de Produtos Naturais da U-M, o laboratório Kersten pretende descobrir e pesquisar novos produtos químicos à base de plantas que possam se tornar medicamentos e, em última análise, curar doenças humanas.

"Usamos uma abordagem moderna onde examinamos as sequências genéticas das plantas, em busca de genes ligados a uma nova química", disse Kersten, professor assistente de química medicinal na Faculdade de Farmácia. "Foi assim que identificamos os produtos peptídicos cíclicos e suas proteínas subjacentes como alvo de interesse."

Essa classe de peptídeos é interessante porque suas propriedades de ciclização os tornam mais estruturados e estáveis, aumentando seu potencial para serem utilizados como medicamentos.

Muitos medicamentos, incluindo produtos químicos derivados de organismos vivos, são cíclicos, o que significa que podem ligar-se a alvos de medicamentos e permanecer intactos num paciente durante um período de tempo desejado. A natureza desenvolveu muitas soluções bioquímicas para produzir tais moléculas cíclicas.

Kersten isolou outros compostos produzidos pela mesma família de proteínas que demonstraram ter efeitos supressores nas células cancerígenas do pulmão em testes de laboratório, pelo que há uma esperança crescente de que esta descoberta tenha potencial como um futuro agente anticancerígeno.

"Agora que sabemos como é a proteína de uma das proteínas do domínio BURP, podemos testar mais ideias sobre como a proteína pode influenciar a reação química entre o peptídeo, o cobre e o oxigênio para formar peptídeos cíclicos", disse Mydy, um biólogo estrutural e enzimologista por formação.

"É um quebra-cabeça fantástico e desafiador descobrir por que isso está acontecendo e compreender a estrutura. É extremamente emocionante fazer parte deste tipo de descoberta que pode eventualmente levar a uma terapêutica farmacêutica eficaz."

Mais informações: Lisa S. Mydy et al, Uma macrociclase intramolecular na biossíntese de peptídeos ribossômicos vegetais, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-024-01552-1
Fornecido pela Universidade de Michigan