Revelando um novo inibidor de AAK1:como a proteômica química desbloqueia o potencial terapêutico
Compreender a importância das proteínas quinases em doenças como o câncer é fundamental para o avanço do desenvolvimento de medicamentos. Cientistas da Universidade de Okayama descobrem um inibidor inovador voltado para a proteína quinase 1 associada à proteína adaptadora 2 (AAK1). Crédito:Hiroshi Tokumitsu, Universidade de Okayama Melhorar o desenvolvimento de medicamentos para doenças potencialmente fatais, como o cancro, depende de uma compreensão profunda das proteínas quinases, tornando-as um ponto focal para os investigadores. Estas enzimas, codificadas por mais de 500 genes humanos, atuam como atores críticos nas vias de sinalização celular.
No entanto, se estes sinais forem desregulados, podem perturbar os mecanismos celulares normais, levando a doenças como o cancro. Os inibidores da proteína quinase forneceram, portanto, um caminho promissor na intervenção terapêutica para interromper os mecanismos de sinalização aberrantes subjacentes a tais doenças.
Devido à semelhança e complexidade das estruturas de quinase, o desenvolvimento de inibidores de quinase eficazes tem apresentado até agora um desafio formidável para os investigadores. Encontrar inibidores específicos entre vários alvos potenciais tem sido um obstáculo até agora.
Uma equipe liderada pelo professor Hiroshi Tokumitsu da Escola de Pós-Graduação em Ciência Interdisciplinar e Engenharia em Sistemas de Saúde da Universidade de Okayama junto com os estudantes de pós-graduação Sra. O professor Teruhiko Ishikawa, da Escola de Pós-Graduação em Educação da Universidade de Okayama, publicou um estudo na revista Scientific Reports em 20 de março de 2024. O estudo lança luz sobre um novo inibidor direcionado à Proteína Quinase 1 Associada à Proteína Adaptadora 2 (AAK1).
Falando sobre a inspiração, o Prof. Tokumitsu afirma:“Através de anos de pesquisa dedicada em mecanismos de sinalização intracelular, criamos inibidores de proteína quinase como instrumentos analíticos potentes para ciências biológicas fundamentais”. E agora era hora de ver suas conquistas em ação."
O estudo deles introduziu um método inovador utilizando a tecnologia Kinobeads. Esta abordagem de ponta permitiu à equipe explorar as interações entre o TIM-063, originalmente formulado como um Ca
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Inibidor de proteína quinase quinase dependente de calmodulina (CaMKK) e numerosas proteínas quinases, com foco particular em AAK1. Através da imobilização em esferas de sepharose, foram criados complexos TIM-063-sepharose para capturar seletivamente quinases alvo de extratos celulares.
Após extensa lavagem para remover proteínas inespecíficas, as quinases ligadas foram eluídas e identificadas através de espectrometria de massa. Esta abordagem meticulosa esclarece a ligação do TIM-063 ao domínio catalítico do AAK1, oferecendo insights sobre seu mecanismo inibitório. Ao elucidar a ligação do TIM-063 ao domínio catalítico do AAK1, os pesquisadores estabeleceram uma base para a inibição direcionada.
“Nossa pesquisa destaca o potencial de reaproveitar os inibidores de quinase existentes como compostos principais para novos alvos terapêuticos”, afirma o Prof.
“Ao aproveitar os métodos de desenvolvimento de inibidores de quinase, começando com a identificação de enzimas que interagem com os inibidores existentes, promete um rápido ciclo de descoberta de medicamentos com proteínas quinases como alvo molecular”.
O foco do estudo na AAK1, associada a vários distúrbios neurológicos e infecções virais, destaca a promessa de inibidores direcionados. Estas descobertas abrem portas para o desenvolvimento de medicamentos inovadores, particularmente no atendimento de necessidades médicas não atendidas em condições como esquizofrenia, doença de Parkinson e infecções virais.
“Na era da descoberta de medicamentos dispendiosos e demorados, nossa pesquisa pode contribuir significativamente, facilitando o desenvolvimento de inibidores enzimáticos rápidos e econômicos com aplicações clínicas”, afirma o Prof.
Esta descoberta tem o potencial de revolucionar a descoberta de medicamentos, oferecendo uma abordagem mais simplificada para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com aplicações clínicas reais. Com este avanço, os pesquisadores pretendem enfrentar desafios críticos de cuidados de saúde e melhorar o bem-estar do paciente.
