Compreender como os polímeros zwitteriônicos podem levar a medicamentos mais seguros e à prevenção de doenças
A estabilização de proteínas é fundamental para combater a agregação de proteínas, que está envolvida em doenças neurodegenerativas. Rajan et al. explore os mecanismos moleculares pelos quais os polímeros zwitteriônicos estabilizam as proteínas, destacando como as modificações na hidrofobicidade e no peso molecular previnem efetivamente a agregação. Crédito:Kazuaki Matsumura, JAIST. As proteínas são biomoléculas vitais responsáveis por desempenhar diversas funções no corpo humano e, portanto, são consideradas o carro-chefe de uma célula. A estrutura primária de uma proteína é composta por diferentes aminoácidos reunidos. A estrutura assim formada sofre então o enovelamento da proteína, processo pelo qual uma proteína adquire sua configuração tridimensional característica e funcional.
Este estado, conhecido como “estado nativo”, é crucial para o funcionamento adequado das proteínas. Condições desfavoráveis, como estresse ou exposição a agentes externos, podem fazer com que as proteínas se dobrem incorretamente e formem agregados, prejudicando sua capacidade de desempenhar suas funções originais.
O mau enrolamento de proteínas tem sido implicado como a causa subjacente de uma série de doenças humanas, nomeadamente Alzheimer, Huntington e Parkinson. Além disso, sabe-se também que a formação de agregados afeta a eficácia e a segurança de medicamentos à base de proteínas. Isto sublinha a necessidade de investigar compostos e estratégias que possam suprimir o mau enrolamento e melhorar a estabilização da proteína.
Estudos recentes relataram a capacidade de estabilização de proteínas de alguns polímeros. No entanto, o seu mecanismo de ação e o impacto das interações entre os componentes hidrofóbicos (os componentes que repelem a água) e as proteínas não são bem compreendidos.
Para resolver esta lacuna de conhecimento, uma equipe de pesquisadores liderada pelo Professor Kazuaki Matsumura do Instituto Avançado de Ciência e Tecnologia do Japão (JAIST), incluindo o ex-professor assistente Robin Rajan, o pesquisador de doutorado Dr. Dandan Zhao do JAIST e o professor assistente Tadaomi Furuta do Instituto de Tecnologia de Tóquio, conduziu um estudo para elucidar o mecanismo de inibição da agregação de proteínas pela sulfobetaína (SPB).
Em seu estudo publicado na Cell Reports Physical Science , os pesquisadores também tentaram compreender as interações específicas que ocorrem entre componentes hidrofóbicos e proteínas e seu impacto na agregação de proteínas.
Inibição da agregação da solução de insulina. i) antes do aquecimento, ii) após aquecimento sem PSPB e iii) após aquecimento com PSPB. Crédito:Kazuaki Matsumura, JAIST.
. Representação esquemática da sequência de alterações estruturais na via que acompanham a fibrilação da insulina, bem como o papel do polímero zwitteriônico na supressão da formação de agregados de insulina. Crédito:Kazuaki Matsumura, JAIST.
Explicando a lógica por trás deste estudo, o Prof. Matsumura diz:"Anteriormente, conduzimos um estudo sobre polissulfobetaínas (PSPBs), um polímero zwitteriônico que consiste em grupos funcionais com cargas positivas e negativas. Descobrimos que o polímero apresentou eficiência excepcional na supressão agregação de proteínas No entanto, o impacto da hidrofobicidade permaneceu inexplorado."
Neste estudo, os pesquisadores sintetizaram PSPBs com diferentes pesos moleculares e adicionaram quantidades variadas de monômeros hidrofóbicos individualmente e com diferentes cadeias alquílicas por meio de um processo conhecido como polimerização reversível por transferência de cadeia por adição-fragmentação. Os pesquisadores então analisaram as propriedades estabilizadoras de proteínas desses polímeros e examinaram as interações entre polímeros e proteínas por meio de técnicas físico-químicas.
Suas descobertas revelaram que os PSPBs ofereceram estabilização proteica ao interromper as importantes vias envolvidas na agregação proteica. Além disso, a hidrofobicidade e o peso molecular tiveram influência na prevenção da agregação de proteínas e no aumento da estabilização proteica. O aumento desses fatores amplificou as interações fracas e reversíveis entre o SPB e as proteínas.
“Podemos pensar nestes polímeros como escudos moleculares reversíveis, que perturbam a via de agregação”, explica o Prof. Matsumura, ao discutir os resultados do seu estudo. Os pesquisadores também descobriram que, após a remoção do estresse, foi observado o redobramento dos intermediários parcialmente desdobrados, sugerindo a recuperação de seus estados nativos.
Assim, ao desvendar os intrincados mecanismos moleculares de supressão da agregação de proteínas por polímeros zwitteriônicos, este estudo pioneiro pode abrir caminhos para novas estratégias terapêuticas que atrasem ou previnam doenças e ajudem a garantir a segurança de medicamentos à base de proteínas.
Nas palavras do Prof. Matsumura, "Em 5 a 10 anos, esta pesquisa poderá levar ao desenvolvimento de tratamentos novos e mais eficazes para condições relacionadas ao enrolamento incorreto de proteínas, melhorando significativamente os resultados dos pacientes. Além disso, pode permitir a produção de produtos mais estáveis e terapêutica proteica econômica, beneficiando a indústria farmacêutica e os prestadores de cuidados de saúde."
