A descoberta de medicamentos modernos é um processo caro e complicado. Muitas vezes são necessários centenas de cientistas e pelo menos uma década para produzir um único medicamento. Uma das etapas mais críticas desse processo é a primeira – identificar novos compostos químicos que podem ser desenvolvidos em novos medicamentos.
Os pesquisadores dependem muito de bioensaios para identificar potenciais candidatos a medicamentos. Esses testes medem a capacidade de um composto de agir em um alvo biológico de interesse. Os candidatos que aparecem como um "acerto" ao interagir com um alvo de interesse (como se encaixar em um local de ligação no alvo) passam para estudos e desenvolvimentos adicionais. Avanços na tecnologia chamada triagem de alto rendimento permitiram que os pesquisadores executassem milhares de compostos por meio de bioensaios em um curto espaço de tempo, agilizando significativamente o processo.

Mas alguns desses "acertos" na verdade não interagem com o alvo como pretendido. E para o pesquisador incauto, isso pode levar a um buraco de coelho de tempo e dinheiro perdidos.

Sou um químico medicinal que trabalha na área de descoberta de medicamentos há mais de 26 anos, e um dos maiores desafios que enfrentei em minha pesquisa é selecionar bons candidatos a partir de testes de triagem de drogas. Uma categoria particular de compostos, conhecidos como compostos de interferência de pan-ensaio, ou PAINS, é uma armadilha comum.

O que são DORES?

Os bioensaios envolvem colocar um composto químico junto com o alvo de interesse e medir a força de sua interação. Os pesquisadores avaliam a força da interação usando vários métodos, dependendo de como o bioensaio é projetado. Um projeto de ensaio comum emite luz quando há uma interação, onde a intensidade da luz depende da força da interação.

DORES referem-se a compostos que muitas vezes surgem como falsos positivos durante o processo de triagem. Devido a certas características dessas moléculas, elas podem interagir com um alvo de maneiras não específicas ou inesperadas. Alguns podem até reagir quimicamente com o alvo. Portanto, embora o PAINS possa aparecer como um sucesso na tela, isso não significa necessariamente que eles realmente façam o que os pesquisadores esperavam que fizessem. Os piores infratores comuns incluem compostos como quinonas, catecols e rodaninas.

Existem várias maneiras pelas quais o PAINS engana os bioensaios.

Algumas DORES têm propriedades que as fazem emitir luz (ou fluorescência) sob certas condições. Como muitos bioensaios detectam a luz como um sinal de acerto, isso pode confundir a leitura do ensaio e resultar em um falso positivo.

Outras PAINS podem atuar como cicladores redox em bioensaios – produzindo peróxido de hidrogênio que pode bloquear o alvo e ser interpretado erroneamente como um acerto.

Da mesma forma, algumas PAINS formam agregados coloidais – aglomerados de moléculas que interferem no alvo de interesse absorvendo-o ou modificando a estrutura molecular. Em casos raros, esses aglomerados podem até provocar uma interação desejada com o alvo de interesse devido ao seu grande tamanho.

Traços de impurezas que sobraram da fabricação também podem provocar uma resposta PAINS.

Para tornar as coisas ainda mais complicadas, porque o PAINS reage com alvos muito mais fortemente do que a maioria dos compostos que são verdadeiros candidatos a medicamentos, o PAINS geralmente aparece como os acertos mais promissores na triagem.

O que pode ser feito sobre PAINS?

Estima-se que 5% a 12% dos compostos nas bibliotecas de triagem que as instituições acadêmicas usam para a descoberta de medicamentos consistem em PAINS. Cientistas enganados por um falso positivo podem perder um tempo considerável se tentarem desenvolver esses compostos em drogas utilizáveis.

Desde que os pesquisadores tomaram conhecimento da existência de PAINS, os químicos medicinais identificaram infratores frequentes e removeram ativamente esses compostos das bibliotecas de triagem. No entanto, alguns compostos sempre cairão nas rachaduras. Em última análise, cabe ao pesquisador identificar e descartar essas DORES quando aparecem como falsos positivos.

Existem algumas coisas que os pesquisadores podem fazer para filtrar DORES. Em alguns casos, inspecionar visualmente os compostos quanto a semelhanças estruturais com outras PAINS conhecidas pode ser suficiente. Para outros casos, são necessários experimentos adicionais para eliminar falsos positivos.

Testar a presença de peróxido de hidrogênio, por exemplo, pode ajudar a identificar cicladores redox. Da mesma forma, a adição de detergentes pode ajudar a quebrar os agregados coloidais. E bioensaios que não usam detecção de luz para registrar acertos podem contornar DORES que emitem luz.

Mesmo o químico medicinal mais experiente precisa estar ciente dos perigos desses falsos positivos. Tomar medidas para garantir que esses tipos de compostos não cheguem ao próximo estágio de descoberta de medicamentos pode evitar desperdício de tempo e esforço e, em última análise, levar a um processo de descoberta de medicamentos mais eficiente e econômico. + Explorar mais

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Este artigo é republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.