Novo mecanismo para regular o fornecimento de blocos de construção de DNA para melhores antibióticos
O mecanismo de ação do repressor específico de RNR NrdR. Representação de superfície dos mapas crio-EM para as estruturas NrdR dodecaméricas, octaméricas e tetraméricas ligadas ao DNA. Os monômeros NrdR em cada conjunto de tetrâmeros são de cor bege, azul, verde e rosa. O DNA é mostrado esquematicamente, exceto pela parte resolvida por crio-EM onde as duas fitas de DNA antiparalelas são laranja e amarelo claro, respectivamente. Crédito:Inna Rozman Grinberg
Em um novo estudo publicado na Nature Communications , pesquisadores da Universidade de Estocolmo mostram pela primeira vez como o NrdR se liga ao DNA para inibir o RNR. O novo mecanismo pode ajudar os cientistas a projetar melhores antibióticos, visando a capacidade de reprodução de um patógeno. "Descobrimos o NrdR há mais de uma década, mas a maneira como ele funciona era um enigma. Neste artigo, combinamos estudos bioquímicos e estruturais para descobrir como o NrdR se liga ao DNA", diz Inna Rozman Grinberg, pesquisadora do Departamento de Bioquímica e Biofísica da Universidade de Estocolmo e principal autor do estudo.
A síntese de DNA é o processo de criação de novas moléculas de DNA que ocorre quando uma célula se divide. Em praticamente todos os organismos vivos, a enzima ribonucleotídeo redutase (RNR) fornece blocos de construção para as novas fitas de DNA. Em muitas bactérias, incluindo patógenos bem conhecidos, como Mycobacterium tuberculosis, a síntese de RNR é desativada pela proteína repressora NrdR. No entanto, o mecanismo subjacente à interação entre RNR e NrdR permaneceu indefinido. Em geral, quando as células bacterianas se dividem, o RNR é ativado para fornecer blocos de construção para a produção de novo DNA. Enquanto isso, o NrdR permanece desligado. Então, quando a síntese de DNA estiver completa, o NrdR se liga ao DNA impedindo a síntese adicional de RNR.
Mas como as células percebem quando é hora de desligar o RNR? A resposta está na razão de concentração relativa entre duas moléculas-chave, ou seja, trifosfato de adenosina (ATP) e trifosfato de desoxiadenosina (dATP). Os pesquisadores mostraram que alguns RNRs podem se desligar quando altos níveis de dATP estão presentes. O NrdR, por outro lado, só se liga ao DNA e inibe a síntese de RNR quando os níveis de dATP são altos. Este mecanismo de detecção, que é usado quase exclusivamente por RNR e NrdR, é mediado por meio de um domínio de proteína chamado "ATP-cone". Tetrâmero NrdR ligando-se ao DNA quando carregado com dATP e ATP. Cada monômero do tetrâmero colorido em azul, vermelho, verde e amarelo, e fragmento de dsDNA em ouro. Vídeo produzido por Markel Martínez-Carranza. Crédito:Inna Rozman Grinberg "Este mecanismo destaca um aspecto emocionante da evolução da proteína", diz Inna Rozman Grinberg.
De acordo com Inna Rozman Grinberg, como o NrdR é abundante em bactérias, mas ausente em humanos, o ATP-cone pode ser usado como alvo antibiótico contra patógenos com um único RNR, ou contra patógenos com NrdR para controlar todos os seus RNRs. "Até onde sabemos, este é o único exemplo de um domínio de proteína móvel evolutiva que controla tanto a expressão quanto a atividade de uma enzima". + Explorar mais
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