Em uma descoberta que tem ramificações importantes para distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer, os pesquisadores da RIKEN descobriram como três moléculas chaperonas em células de levedura trabalham juntas para quebrar agregados de proteínas fibrilares ricas em folhas beta conhecidas como fibrilas amilóides.
Proteínas que são dobradas de maneira errada não podem fazer seu trabalho corretamente. Algumas proteínas mal dobradas conhecidas como príons são particularmente insidiosas porque passam suas formas distorcidas para as proteínas ao seu redor, que então se unem para formar jangadas robustas chamadas fibrilas amilóides. As fibrilas amilóides têm sido implicadas em doenças priônicas (como a doença de Creutzfeldt-Jakob), que são sempre fatais, e em distúrbios neurodegenerativos, como as doenças de Alzheimer e Parkinson.

O processo pelo qual as fibrilas amilóides se formam recebeu muita atenção, mas muito menos se sabe sobre o mecanismo pelo qual elas são quebradas nas células. Esse processo de desagregação é importante porque os fragmentos que ele produz podem permitir que os príons se espalhem entre as células.

“Muitos pesquisadores investigaram o mecanismo de formação de fibrilas amilóides, mas houve muito poucos estudos de desagregação amiloide”, diz Motomasa Tanaka, do RIKEN Center for Brain Science. “No entanto, os pequenos fragmentos de proteína servem como sementes para a formação de fibrilas amilóides em outros lugares, e trabalhos anteriores nossos sugerem que a desagregação de amiloide é realmente mais importante do que o crescimento de fibrilas amilóides”.

Além disso, saber como as fibrilas amiloides são quebradas pode ajudar os pesquisadores a desenvolver tratamentos para doenças priônicas e neurodegenerativas.

Agora, Yoshiko Nakagawa, Tanaka e colegas de trabalho usaram uma forma de microscopia de fluorescência de molécula única para filmar como três moléculas se coordenam para quebrar as fibrilas amilóides em um sistema de príons em leveduras.

Eles descobriram que a separação começa com duas chaperonas, Hsp70 e Hsp40, preparando o terreno ligando-se à fibrila. Uma terceira chaperona, Hsp104, então lasca a fibrila ligando-se repetidamente ao mesmo local.

Curiosamente, a equipe descobriu que, além desse mecanismo de fragmentação, um mecanismo de dissolução também quebra as fibrilas, mas por uma coreografia de acompanhante muito diferente. Qual mecanismo ocorre depende da forma molecular, ou confirmação, da fibrila.

Houve muitas surpresas neste estudo, observa Tanaka. "Não esperávamos que a Hsp104 se ligasse ao mesmo local tantas vezes para fragmentar as fibrilas amilóides", diz ele. "E os modos de desagregação para as duas confirmações de fibrilas diferentes são muito diferentes:o mecanismo de fragmentação produziu muitos fragmentos minúsculos, enquanto a fluorescência da fibra amilóide desapareceu gradualmente para o mecanismo de dissolução".

A equipe pretende explorar os mecanismos com mais detalhes e, no futuro, espera alcançar a resolução atômica. + Explorar mais

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