A apoptose, um tipo de morte celular programada (PCD), é um processo biológico pelo qual células indesejadas são eliminadas em organismos multicelulares. Na maioria das células, certas proteínas conhecidas como "caspases" desencadeiam a apoptose. Este processo é especialmente importante para o tratamento do câncer, uma vez que induzir a morte celular nas células cancerosas pode ajudar na sua eliminação.
Além da apoptose, vários tipos de PCDs ocorrem nas células, incluindo paraptose, necroptose e autofagia. Destes, a paraptose é o tipo de PCD mais recentemente identificado, que é causado pelo influxo de excesso de cálcio nas células, levando à morte celular.

As células cancerosas muitas vezes se tornam resistentes a drogas que induzem apoptose e outros tipos de PCDs. Nesses casos, a indução de paraptose, que não depende de caspases, pode atuar como um tratamento anticancerígeno promissor. Assim, o desenvolvimento de compostos que podem induzir paraptose em células cancerosas é crucial.

Para este fim, uma equipe de pesquisadores da Universidade de Ciência de Tóquio, liderada pelo Prof. Shin Aoki em colaboração com o Sr. Kohei Yamaguchi e o Dr. Kenta Yokoi, realizou um estudo para desenvolver novos híbridos complexos-peptídeos com potencial de indução de paraptose. Este estudo foi publicado em Bioconjugate Chemistry .

"Anteriormente, sintetizamos um composto híbrido complexo de irídio-peptídeo e observamos que ele induzia a morte celular em células cancerígenas, o que era diferente da apoptose. Como esse composto era diferente de outros compostos indutores de paraptose, queríamos entender seu mecanismo de indução de paraptose. Nosso objetivo agora é sintetizar novos compostos e elucidar como eles induzem paraptose nas células, antes de compartilharmos essas informações cruciais com o público”, explica o Prof. Aoki ao discutir a motivação da equipe por trás deste estudo.

Os compostos recém-sintetizados eram compostos por um núcleo tripticeno - um hidrocarboneto aromático - com dois ou três peptídeos catiônicos feitos dos aminoácidos lisina e glicina (representados como KKKGG) através de um C₈ cadeia ligante de alquila, em diferentes posições das unidades tripticenos. Como resultado, três híbridos triptycene core (TPHs) foram produzidos, a saber, 5, syn-6 e anti-6.

A equipe posteriormente realizou experimentos em células Jurkat, um tipo de linfócitos humanos imortalizados usados ​​em pesquisas, para entender o tipo de PCD que ocorreu nessas células em tratamento com syn-6 e anti-6. Eles descobriram que a morte nessas células foi inibida pelo cianeto de carbonil m-clorofenil hidrazona (CCCP), que é um reagente de desacoplamento e um inibidor da absorção de cálcio mitocondrial, RuRed, que é um inibidor do canal de cálcio mitocondrial) e borato de 2-aminoetoxidifenil (2-APB), que é um inibidor do receptor D-inositol-1,4,5-trifosfato. No entanto, a morte celular não foi inibida pelos inibidores dos outros tipos de PCDs.

Assim, eles descartaram autofagia, necroptose e apoptose, confirmando que a paraptose é uma importante via de PCD induzida por syn-6 e anti-6 em células Jurkat.

"Estudos indicam que os TPHs syn-6 e anti-6 induzem a transferência do excesso de cálcio do retículo endoplasmático (RE) para as mitocôndrias, resultando em perda do potencial de membrana mitocondrial. a fusão do ER com a mitocôndria, seguida de vacuolização citoplasmática, resultando em morte celular", disse o Prof. Aoki, quando perguntado por que esses dois TPHs foram selecionados para o estudo. Os TPHs syn-6 e anti-6 são mais hidrofílicos do que outros TPHs, o que também pode ser uma razão para seu alto potencial anticancerígeno indutor de paraptose.

Por meio de experimentos de imagem adicionais, a equipe detectou a presença de vacuolização citoplasmática, concentrações elevadas de cálcio mitocondrial e a degradação do ER em células Jurkat tratadas com syn-6 e anti-6.

Com base em descobertas anteriores, a equipe levantou a hipótese de que também nas células Jurkat, o influxo de cálcio nas mitocôndrias pode ser facilitado pela proximidade do ER e das mitocôndrias. Como esperado, eles descobriram que o RE e as membranas mitocondriais estavam ligadas uma à outra, facilitando a transferência direta de cálcio.

Esses achados confirmaram que as células Jurkat tratadas com syn-6 e anti-6 sofreram morte celular programada, devido à paraptose. Eles também fornecem informações cruciais para o projeto de compostos que podem ser usados ​​como agentes terapêuticos contra o câncer e outras doenças. + Explorar mais

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