Principais mecanismos de relaxamento das vias aéreas na asma revelados em novo estudo
Crédito:Pixabay/CC0 Public Domain
Muitas terapias para asma e outras doenças pulmonares obstrutivas têm como alvo o β
2 -receptor adrenérgico (β
2 AR), um receptor acoplado à proteína G (GPCR) que suporta rapidamente o relaxamento das vias aéreas quando estimulado. No entanto, o uso excessivo desses agentes está associado a resultados adversos à saúde, incluindo morte, o que limitou sua utilidade como terapias de linha de frente.
Agora, um estudo de modelo de camundongo publicado na edição de hoje da
Molecular Cell , de pesquisadores da University Hospitals (UH) e da Case Western Reserve University, identifica uma nova estratégia para isolar os efeitos benéficos do β
2 estimulação RA. Isso sugere uma nova abordagem terapêutica para doenças das vias aéreas, bem como inúmeras outras condições envolvendo a função aberrante dos GPCRs.
"Não é apenas o β
2 -adrenérgico a base para manter as vias aéreas abertas, é frequentemente estudado como um protótipo de como os GPCRs funcionam, que constituem os alvos de 50% de todos os medicamentos", explicou Jonathan S. Stamler, MD, Presidente do Harrington Discovery Institute no UH, Robert S. e Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Professor de Inovação Cardiovascular, e Professor de Medicina e Bioquímica na UH e Case Western Reserve School of Medicine.
"Nossa descoberta destaca um benefício óbvio para a asma e é exemplar do que esperar na regulação do GPCR. Ela abre a área para pesquisas de base ampla na maximização dos benefícios terapêuticos dos GPCRs".
Todos os GPCRs, incluindo o β
2 AR, operam através de um loop de feedback no qual as mesmas moléculas que os receptores ajudam a gerar podem circular de volta e desligar os receptores ou inativa-los. No novo estudo, a equipe de pesquisa revela que o óxido nítrico é uma molécula-chave no β
2 Loop de feedback AR, mostrando que a produção de óxido nítrico após β
2 A estimulação AR medeia o relaxamento das vias aéreas, mas a superprodução da molécula também inativa β
2 AR, levando à broncoconstrição.
"Se você evitar esse feedback, você fica com um relaxante das vias aéreas muito poderoso que até agora não era considerado tão importante no relaxamento das vias aéreas", disse o Dr. Stamler.
O estudo também demonstra que camundongos que abrigam uma mutação específica no β
2 O gene AR que impede que o óxido nítrico se ligue e inative o receptor é resistente à broncoconstrição, inflamação e asma.
Outros receptores de GPCR mostrados no estudo como regulados pela modificação de proteínas à base de óxido nítrico incluem o β
1 receptor adrenérgico e o receptor de angiotensina II 1.
"O óxido nítrico deve ser pensado como um novo elemento chave na forma como esta classe de receptores funciona", acrescentou o Dr. Stamler. "É responsável tanto pelos efeitos benéficos dos receptores quanto por desligá-los. E se você puder entender como eles estão sendo desligados - como o óxido nítrico está entrando no receptor - e você pode bloquear isso, você está vai ficar com um novo caminho para abrir as vias aéreas. O próximo passo em nossa pesquisa se concentrará em alavancar esse novo caminho terapeuticamente."
+ Explorar mais Explorando os limites dos receptores acoplados à proteína G