Desde os primeiros dias da pandemia COVID, os cientistas têm perseguido agressivamente os segredos dos mecanismos que permitem a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) entrar e infectar células humanas saudáveis.

No início da pandemia, Rommie Amaro da Universidade da Califórnia em San Diego, um químico biofísico computacional, ajudou a desenvolver uma visualização detalhada da proteína spike SARS-CoV-2 que se liga com eficiência aos nossos receptores celulares.

Agora, Amaro e seus colegas de pesquisa da UC San Diego, Universidade de Pittsburgh, Universidade do Texas em Austin, A Columbia University e a University of Wisconsin-Milwaukee descobriram como os glicanos - moléculas que formam um resíduo açucarado ao redor das bordas da proteína do pico - agem como portais de infecção.

Publicado em 19 de agosto na revista Química da Natureza , um estudo de pesquisa liderado por Amaro, co-autora sênior Lillian Chong, da Universidade de Pittsburgh, primeiro autor e estudante de pós-graduação da UC San Diego Terra Sztain e co-primeiro autor e bolsista de pós-doutorado da UC San Diego Surl-Hee Ahn, descreve a descoberta de "portas" de glicano que se abrem para permitir a entrada do SARS-CoV-2.

"Essencialmente, descobrimos como o pico realmente abre e infecta, "disse Amaro, professor de química e bioquímica e autor sênior do novo estudo. "Nós descobrimos um segredo importante do pico na forma como ele infecta as células. Sem esse portão, o vírus basicamente se torna incapaz de infecção."

Amaro acredita que a descoberta do portal da equipe de pesquisa abre caminhos potenciais para novas terapêuticas para combater a infecção por SARS-CoV-2. Se as portas de glicano pudessem ser farmacologicamente travadas na posição fechada, então o vírus é efetivamente impedido de se abrir para a entrada e infecção.

O revestimento de glicanos do pico ajuda a enganar o sistema imunológico humano, pois não passa de um resíduo açucarado. As tecnologias anteriores que representavam essas estruturas representavam glicanos em posições estáticas abertas ou fechadas, que inicialmente não atraiu muito interesse dos cientistas. Simulações de supercomputação permitiram aos pesquisadores desenvolver filmes dinâmicos que revelaram portas de glicano ativadas de uma posição para outra, oferecendo um pedaço sem precedentes da história da infecção.

"Na verdade, pudemos assistir à abertura e ao fechamento, "disse Amaro." Essa é uma das coisas realmente legais que essas simulações oferecem - a capacidade de ver filmes realmente detalhados. Quando você os observa, percebe que está vendo algo que, de outra forma, teríamos ignorado. Você olha apenas para a estrutura fechada, e então você olha para a estrutura aberta, e não parece nada de especial. É só porque capturamos o filme de todo o processo que você realmente o vê fazendo seu trabalho. "

"As técnicas padrão teriam exigido anos para simular este processo de abertura, mas com as ferramentas de simulação avançada de 'conjunto ponderado' do meu laboratório, conseguimos capturar o processo em apenas 45 dias, "disse Chong.

As simulações computacionalmente intensivas foram executadas primeiro no Comet no San Diego Supercomputer Center na UC San Diego e mais tarde no Longhorn no Texas Advanced Computing Center na UT Austin. Tal poder de computação forneceu aos pesquisadores visualizações em nível atômico do domínio de ligação do receptor da proteína de pico, ou RBD, de mais de 300 perspectivas. As investigações revelaram o glicano "N343" como o eixo que ergue o RBD da posição "para baixo" para "para cima" para permitir o acesso ao receptor ACE2 da célula hospedeira. Os pesquisadores descrevem a ativação do glicano N343 como semelhante a um mecanismo de "alavanca molecular".

Jason McLellan, um professor associado de biociências moleculares na UT Austin e sua equipe criaram variantes da proteína spike e testaram para ver como a falta do portão de glicano afetava a capacidade de abertura do RBD.

"Mostramos que sem este portão, o RBD da proteína spike não pode assumir a conformação necessária para infectar as células, "Disse McLellan.