p Quando algo está errado com seu sistema imunológico, sua digestão ou sistema endócrino, receptores nucleares, como são chamados, pode muito bem estar envolvido. Se necessário, o funcionamento dessas proteínas reguladoras pode ser alterado com medicamentos, mas isso acarreta o risco real de efeitos colaterais desagradáveis. A candidata ao doutorado Femke Meijer procurou - e encontrou - moléculas que podem muito bem ser usadas como medicamentos para doenças autoimunes, mas com menos efeitos colaterais. Meijer defende sua tese no departamento de Engenharia Biomédica no dia 23 de junho. p Nosso corpo tem exatamente 48 tipos de receptores nucleares. São proteínas que flutuam em nossas células e podem ser ativadas por todos os tipos de moléculas sinalizadoras, como os hormônios. Quando isso acontece, o receptor nuclear em questão emite uma instrução no núcleo da célula para produzir outras proteínas específicas. Desligar ou, inversamente, ativar esses receptores nucleares é o mecanismo pelo qual um em cada seis medicamentos atinge o efeito pretendido. O exemplo mais conhecido é provavelmente a pílula anticoncepcional. "Isso age nos receptores de estrogênio e progesterona, "diz o doutorando Femke Meijer.

p Como parte de sua pesquisa, Meijer estudou outro receptor nuclear, RORỿt, que regula a produção de citocinas e, como tal, desempenha um papel na gênese das reações inflamatórias. Certos medicamentos para doenças autoimunes, como reumatismo, psoríase, asma, e doença de Crohn, transformar essa função a seu favor e visar desligar esse receptor nuclear. "Eles fazem isso bloqueando o que é conhecido como seu local de ligação com uma molécula, de modo que este receptor nuclear particular, RORỿt, está desativado, "explica Meijer.

p Efeitos colaterais

p Infelizmente, os locais de ligação de todos os 48 receptores nucleares são bastante semelhantes. Como resultado, essas drogas carregam o risco de afetar inadvertidamente outros receptores nucleares com funções muito diferentes.

p Como Meijer faz questão de enfatizar, isso pode levar a efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, ganho de peso no caso da prednisona - que combate as reações inflamatórias - porque essa droga também afeta o nosso metabolismo. E pense nos receptores nucleares nos quais a pílula anticoncepcional atua; você não gostaria que um medicamento para reumatismo o deixasse infértil.

p Em 2015, no Biologia Química grupo liderado pelo professor Luc Brunsveld, que é onde Meijer conduziu sua pesquisa de doutorado, Descobriu-se que RORỿt tem uma propriedade especial:além do local de ligação usual - a 'porta da frente' - esse receptor nuclear também possui uma 'porta dos fundos' à qual outras moléculas podem se ligar. Marcel Scheepstra, em seguida, um candidato a doutorado no grupo, encontraram uma molécula que sempre bloqueou o efeito de RORỿt, independentemente da presença de hormônios naturais. Como uma regra, em altas concentrações, os hormônios reduzem a eficácia dos medicamentos que atuam dessa maneira.

p Este é um resultado muito promissor, especialmente porque esta molécula provou não ter impacto em quase todos os outros receptores nucleares. A molécula recém-descoberta - que pode ser referida como uma 'chave' - não se encaixava no local de ligação regular, considerando que cabia na porta dos fundos, e esta porta, tanto quanto qualquer um sabe, é exclusivo para RORỿt.

p O trabalho de Femke Meijer se baseia nesse resultado. Primeiro, faz sentido ter outra chave para a porta dos fundos de reserva como um medicamento em potencial. Em segundo lugar, a chave da porta dos fundos encontrada por Scheepstra tinha duas desvantagens, como ela explica:"Essa molécula foi rapidamente quebrada no corpo. Além do mais, provou ser capaz de se ligar a outro receptor nuclear, em seu local de ligação regular. "

p Meijer então vasculhou um banco de dados de computador de cerca de cem mil moléculas em busca de uma 'chave' com a forma e propriedades químicas certas para se encaixar na porta dos fundos do RORỿt. "Nos 100 melhores candidatos que resultaram desta pesquisa, continuamos vendo um certo tipo de molécula surgir. No laboratório, produzimos uma série de versões diferentes desta molécula e introduzimos RORỿt para ver se eles se ligariam às moléculas. "

p Algumas etapas depois, envolvendo ajustes repetidos das novas versões, a ligação era apenas para funcionar, mas ainda não era muito forte. "Em uma nota positiva, Contudo, estávamos vendo as moléculas candidatas chegarem ao lugar certo na proteína. Neste ponto, substituímos um átomo de nitrogênio por um átomo de oxigênio, "diz Meijer. Esta provou ser a escolha certa." A molécula otimizada liga-se com muito mais segurança a RORỿt e apenas a RORỿt; ele se liga menos ao receptor nuclear "errado", "acrescenta Meijer.

p Medicina

p Com esta segunda chave para a porta dos fundos, Meijer acredita que encontrou uma perspectiva interessante para um novo medicamento para doenças auto-imunes, aquele que deve produzir menos efeitos colaterais. O que mais, uma droga que usa a 'porta dos fundos' do receptor nuclear pode até ser mais eficaz, porque não tem que competir com os hormônios do corpo, que, Afinal, sempre entre pela 'porta da frente. "

p Mas Meijer avisa, um medicamento ainda está muito longe. "Embora tenhamos comprovado a eficácia da molécula nas células, ainda temos que provar o mesmo com os organismos vivos, como animais ou pessoas. Meus colegas já estão trabalhando nisso. "Quanto a ela, Meijer se despedirá da universidade após seu doutorado. cerimônia de entrega e começará a trabalhar na Symeres em Nijmegen, uma empresa que faz pesquisas farmacêuticas. "Em minha nova função, Vou poder fazer o mesmo tipo de pesquisa da TU / e, mas, em seguida, mais perto do aplicativo. "De verdade, por assim dizer. Estou animado com a perspectiva."