p A polifarmacologia - a capacidade de uma droga de afetar mais de uma proteína - deve ser estudada no início do processo de descoberta de drogas, e constantemente monitorado conforme a estrutura química é otimizada no projeto do candidato clínico, pesquisadores importantes acreditam. p Uma nova pesquisa demonstra a importância de avaliar a polifarmacologia desde o início para evitar efeitos indesejáveis ​​fora do alvo ou potencialmente no futuro até atingir deliberadamente dois ou mais alvos desejados de uma vez.

p O novo estudo realizado por cientistas do Instituto de Pesquisa do Câncer, Londres, usou abordagens computacionais e experimentais para investigar a polifarmacologia de uma classe de medicamentos chamados inibidores de Hsp90, determinar se esses inibidores também afetam outro grupo de proteínas, nomeadamente quinases.

p A pesquisa mostrou o potencial para a polifarmacologia de um protótipo de medicamento para mudar à medida que é otimizado para atividade contra uma proteína em particular durante a jornada de descoberta do medicamento - e reforçou a importância de manter um controle cuidadoso de quais proteínas adicionais um medicamento está atingindo desde o início .

p Drogas com polifarmacologia significativa correm o risco de serem menos específicas em seus efeitos sobre as células do que aquelas que atingem apenas uma única proteína. As consequências dos efeitos fora do alvo são difíceis de prever e podem incluir efeitos colaterais inesperados e dificuldade em compreender o real mecanismo de ação de uma droga, ou poderia potencialmente aumentar a eficácia de um medicamento se fosse capaz de atingir vários alvos de câncer.

p Estudando inibidores de Hsp90

p Cientistas do ICR rastrearam inibidores de Hsp90 contra um grande número de quinases - usando métodos baseados em computador e experimentais - em pesquisas publicadas em Biologia Química Celular e amplamente financiado pela Wellcome.

p Embora esses inibidores tenham sido inicialmente projetados para inibir a atividade de uma proteína que direciona o câncer, Hsp90, os pesquisadores descobriram que algumas das drogas eram multitarefas, "afetando várias quinases, bem como Hsp90. Eles também mostraram que as quinases afetadas mudaram inesperadamente durante a otimização de uma das drogas.

p Hsp90 é um chaperone de proteína - o que significa que ajuda outras proteínas 'clientes' a se dobrarem corretamente na célula - e, portanto, é essencial para o funcionamento adequado de muitos sistemas biológicos.

p Hsp90 funciona com centenas de proteínas clientes, incluindo vários alvos potenciais de drogas contra o câncer e também proteínas envolvidas na doença de Alzheimer e proteínas virais de SARS-CoV-2. Os inibidores da Hsp90 entraram em ensaios clínicos para o tratamento do câncer e também para a doença de Alzheimer e COVID-19.

p Prevendo efeitos fora do alvo

p No novo trabalho, os pesquisadores estudaram seis inibidores de Hsp90 diferentes de famílias químicas diferentes. Dois medicamentos em estágio clínico, ganetespib e luminespib, mostraram efeitos significativos fora do alvo, o que significa que eles afetaram quinases, bem como Hsp90.

p Os cientistas usaram abordagens computacionais para prever a polifarmacologia da quinase de todos os seis inibidores e confirmaram muitas das previsões por meio de análises laboratoriais experimentais em grande escala. Luminespib e ganetespib mostraram efeitos fora do alvo em várias quinases, incluindo alguns conhecidos por estarem envolvidos no desenvolvimento do câncer.

p As quinases movem grupos fosfato para as proteínas, afetando a atividade da proteína. Eles desempenham um papel fundamental no metabolismo, bem como na sinalização celular, e são alvos reais ou potenciais para muitos medicamentos contra o câncer.

p Mais importante, os métodos computacionais 'in silico' previram metade dos efeitos fora do alvo encontrados no laboratório para ganetespib e luminespib - sublinhando a utilidade da biologia computacional em estudos de descoberta de drogas desse tipo.

p Polifarmacologia em evolução

p Para luminespib, o composto de 'sucesso' original e dois compostos 'principais' - iterações anteriores da molécula química que se tornou a droga - estão disponíveis publicamente, e assim os pesquisadores também puderam estudar como os alvos indesejados evoluíram durante a descoberta desta droga.

p Os pesquisadores descobriram que os efeitos fora do alvo do luminespib mudaram significativamente à medida que a molécula foi otimizada. Inesperadamente, a droga final, luminespib, teve significativamente mais alvos fora do alvo do que os compostos de chumbo, e estes incluíam quinases que não foram afetadas pelo composto de sucesso original.

p A descoberta de que a polifarmacologia de um medicamento pode mudar durante o curso da descoberta do medicamento sugere que os efeitos fora do alvo devem ser monitorados desde um estágio muito anterior e depois durante todo o projeto.

p Os pesquisadores também forneceram evidências de que os inibidores de Hsp90 podem se ligar a quinases em células vivas.

p Os pesquisadores acreditam que entender a polifarmacologia de um medicamento será essencial para poder investigar e estabelecer adequadamente seu mecanismo de ação. Deve ser possível projetar efeitos fora do alvo indesejados, ou, potencialmente, no futuro, as drogas podem ser projetadas para atingir deliberadamente dois ou mais alvos desejados de uma vez, a fim de embalar um soco mais forte do que apenas acertar uma única proteína.

p O autor principal do estudo, Dr. Albert Antolin, Sir Henry Wellcome pós-doutorado no Institute of Cancer Research, Londres, disse,

p “A polifarmacologia de uma droga pode influenciar os efeitos que ela tem nas células, e a forma como funciona como um tratamento. Nós achamos, para nossa surpresa, que a polifarmacologia de candidatos a medicamentos criados para direcionar a proteína chaperona Hsp90 mudou durante a jornada de descoberta do medicamento - com versões de estágio posterior do medicamento recuperando efeitos fora do alvo, e também ganhando novos efeitos diferentes das iterações anteriores.

p "Nosso estudo destaca a importância de investigar os efeitos fora do alvo no início da descoberta de medicamentos, estar ciente dos efeitos potencialmente negativos, e talvez até mesmo ser capaz de explorar os benefícios dos efeitos fora do alvo. Também demonstra o valor crescente do in silico, métodos computacionais na descoberta de drogas. "

p Previsões computacionais

p O co-líder do estudo, Professor Bissan Al-Lazikani, Chefe de Ciência de Dados do Instituto de Pesquisa do Câncer, Londres, disse:

p "O estudo sistemático da polifarmacologia precisa se tornar uma parte crucial da descoberta de medicamentos. À medida que as abordagens computacionais continuam a melhorar, podemos prever melhor como as drogas se comportarão em todo o proteoma, com a oportunidade de entender muito melhor como eles exercem seus efeitos nas células.

p "Nossa nova pesquisa destaca o potencial das técnicas computacionais para ajudar a descobrir efeitos fora do alvo que podem interferir na especificidade de uma droga, e até abre oportunidades futuras para projetar drogas 'multitarefas' que atingem mais de um alvo envolvido na doença. "

p O co-líder do estudo, Professor Paul Workman, Executivo-chefe do Instituto de Pesquisa do Câncer, Londres, disse:

p "No ICR, estamos profundamente interessados ​​em saber até que ponto os medicamentos e compostos de ferramentas químicas que usamos no laboratório são capazes de interagir com outras proteínas, além do alvo principal de interesse.

p “É importante ser capaz de prever e caracterizar esses alvos para entender exatamente como as drogas e sondas químicas funcionam nas células e também aprender como controlar esse comportamento multitarefa para maximizar o benefício terapêutico para os pacientes e minimizar os efeitos colaterais.

p "Nossas descobertas atuais fornecem um estudo de caso importante com o qual nós e outros pesquisadores podemos aprender lições para o design de medicamentos futuros."